血清胸苷激酶1对甲状腺癌诊断价值的meta分析

刘慧轩 何雅军

暨南大学附属广州红十字会医院检验科，广州 510220

甲状腺癌是一种常见的内分泌系统恶性肿瘤，近年来其发病率不断攀升。2016年的流行病学调查显示：年龄、性别、地区、放射线接触史、碘摄入、家族史等都与甲状腺癌有关［1］。女性患甲状腺癌的风险较男性高，且随着年龄的增长患病率也不断增高。虽然与其他肿瘤相比，甲状腺癌比较温和，但仍给患者带来不小的心理压力，严重威胁了人们的健康。另外，甲状腺癌与甲状腺良性结节在治疗及预后方面有显著差异。因此，早期诊断是改善患者预后、提高患者存活率及生存质量的重要措施。近年来，因血清学检查取材方便、检查结果易于判别，在甲状腺结节良恶性鉴别中逐渐受到重视。其中，陆续有研究发现血清胸苷激酶1（serum thymidine kinase 1，S-TK1）与甲状腺癌存在相关关系。但不同研究之间结果偏差较大，S-TK1 在甲状腺癌诊断中的作用仍存在争议。因此，本研究汇总了国内外关于S-TK1 诊断甲状腺癌的相关研究，通过meta 分析的方法，系统评价S-TK1在甲状腺癌中的诊断价值。

资料与方法

1、文献来源

计算机检索PubMed、Web of Science、知网、维普、万方等数据库，收集有关S-TK1 检测在甲状腺癌诊断中应用的文献，检索年限从建库至2021年4月，同时搜索入选文献的参考文献，以获取更完整的资料。文献检索策略采用主题词与自由词相结合的原则，中文检索词包括S-TK1、血清胸苷激酶1、甲状腺癌、甲状腺肿瘤、恶性甲状腺结节；英文检索 词 包 括TK1、thymidine kinase 1、thyroid cancer、thyroid neoplasms等。

2、文献纳入及排除标准

纳入标准：研究S-TK1 在甲状腺癌诊断中应用的所有文献；文献须有组织病理学和/或手术诊断作为金标准，研究中有正常对照组或甲状腺良性肿瘤对照组；文献中可以直接获取或计算得出四格表资料，包括真阳性数（true positive，TP）、假阳性数（false positive，FP）、假阴性数（false negative，FN）及真阴性数（true positive，TN）。

排除标准：排除文摘、综述、讲座和评述类的文献；排除不符合以上纳入标准的文献；排除重复发表的研究。

3、文献筛选、数据提取及质量评价

⑴通过阅读文献摘要，按照纳入标准及排除标准进行初筛，然后通读可能纳入的文献全文进行二次筛选，确定最终的纳入文献。⑵对每篇纳入文献的基本信息提取汇总，包括作者、发表年份、研究总例数、恶性例数、良性例数、四格表资料。⑶使用RevMan 5.3中的诊断性试验准确性质量评价工具［2］对纳入meta 分析的文献进行质量评价，从病例选择、待评价试验、金标准、病例流程和进展情况4 方面进行评价［3］。

4、统计学方法

应用MetaDiSc 1.4 中的总受试者工作特征曲线（summary receiver operating characteristic curves，SROC）平面图及Spearman相关系数评估阈值效应。异质性分析采用Cochrane-Q检验和I2检验，当P＜0.05 或I2＞50%，提示研究结果间存在显著的异质性，需采用随机效应模型进行分析；否则采用固定效应模型进行分析。合并效应量，得出灵敏度、特异度、似然比、诊断比值比（diagnostic odds ratio，DOR）及95%置信区间（coincidence interval，CI），计算合并后的受试者工作特征曲线下面积（summary receiver operating character curve area under curve，SROC AUC）。

结 果

1、检索结果

检索并初步阅读文献摘要，排除不符合所研究主题的文献后，筛选出15 篇可能符合纳入标准的文献；二次筛选排除了综述及会议文章3 篇。排除了无法从文中获得四格表资料的文献2 篇。排除了同一研究数据重复发表的文献2篇。最终共有8篇文献纳入研究，包括甲状腺癌组820例、对照组831例，纳入文献的基本信息见表1。

表1 S-TK1对甲状腺癌诊断价值meta分析的纳入文献基本信息

2、纳入文献质量评估

本meta 分析最终的纳入文献质量整体较高，所有文献均属于诊断性研究而非回顾性研究，大部分研究都纳入了标准的研究对象，并采用术后病理作为诊断甲状腺癌的金标准。但是未能有效避免以下偏倚：诊断试验判读偏倚、检出偏倚、排除标准偏倚。

3、阈值效应与异质性检验

S-TK1 诊断甲状腺癌的SROC 如图1 所示。结果不呈“肩臂状”分布，表明不存在由阈值效应所致的异质性。Spearman 相关系数=-0.571，P=0.139，也表明不存在阈值效应。

合并DOR森林图见图2，合并DOR值为11.16（95%CI5.44～22.88），做Cochrane-Q检验和I2检验得Q=55.00，P＜0.001 和I2=87.3%。这表明存在非阈值效应引起的异质性，考虑可能与各研究的病例选择、STK1 检测方法、是否预先确定截值、诊断的标准等因素有关，但亚组分析结果表明其并非导致异质性的因素，因此采用随机效应模型进行分析。

图2 S-TK1诊断甲状腺癌合并DOR森林图

4、合并效应量

各研究之间存在异质性，采用随机效应模型进行分析（图3）。合并后灵敏度为73%（95%CI0.70～0.76，601/820），特异度为75%（95%CI0.72～0.78，624/831），阳性似 然 比 为3.63（95%CI2.24～5.90），阴 性 似 然 比0.34（95%CI0.25～0.45）。合并后的SROC AUC 为0.84，灵敏度与特异度交点最大值（Q值）为0.77（图1）。

图1 S-TK1诊断甲状腺癌的SROC平面图

图3 血清胸苷激酶1诊断甲状腺癌合并灵敏度及特异度森林图

讨 论

近年来甲状腺癌的发病率不断攀升，作为内分泌系统常见的恶性肿瘤，其早期诊断的手段备受关注。目前甲状腺癌的主要筛查手段是影像学及细针穿刺活检，其灵敏度与特异度都较高，尽管如此仍有不低的误诊率，且细针穿刺活检为有创操作，实施起来比较受限。血清肿瘤标志物由于标本容易获取、操作简单、可重复性强，在甲状腺癌诊断方面逐渐受到重视。

胸苷激酶1（thymidine kinase 1，TK1）也称细胞质胸苷激酶，通过促进胸腺嘧啶核苷合成参与DNA 的合成，其水平与DNA 合成呈正比，是评估增殖细胞增殖程度的重要标志［4］。正常情况下血清中TKl含量极低，但机体出现大量细胞增殖时其浓度会升高。当肿瘤细胞恶性增殖时，DNA 的合成增加会使S-TK1 同步增长，可见S-TK1 的升高与肿瘤细胞生长状态密切相关。因此，S-TK1 是一种可用于肿瘤早期筛查、诊断、监测及预后评估的标志物。

目前关于S-TK1 在甲状腺癌中诊断价值的研究并不多，且有些研究涉及的病例数较局限。本研究通过对S-TK1 诊断甲状腺癌进行系统分析后，结果显示：灵敏度为73%，特异度为75%，表明S-TK1 诊断甲状腺癌时有27%的漏诊率及25% 的误诊率；阳性似然比为3.63＞1，说明S-TK1 阳性时患者有患甲状腺癌的可能性；阴性似然比0.34＜1，说明S-TK1 阴性时不能排除患者患甲状腺癌的可能；SROC AUC 为0.84，表明S-TK1 作为诊断甲状腺癌的标志物时有较高的诊断效能。

本meta 分析检索国内外各大文献数据库，符合文献纳入标准的均为中文文献，未发现国外的相关研究。入选文献采取的检测方法及仪器不同，且每篇文献所用截值存在差异，可能会影响检测结果导致误差。未来的研究应尝试比较不同仪器与方法对分析S-TK1 诊断甲状腺癌的影响。同时，应继续评价在不同截值的情况下S-TK1的诊断价值，评估S-TK1在甲状腺癌不同诊疗阶段的预测能力。

综上所述，S-TK1 对甲状腺癌有较好的诊断效能，有利于早期发现和诊断甲状腺癌，对甲状腺癌诊断有一定的临床指导意义。