胰腺癌多学科综合治疗体会与思考

杨永君，郭诗翔，2，王槐志

1.重庆市人民医院肝胆胰腺外科研究所，重庆 401147；2.中国科学院大学重庆学院，重庆 400714

胰腺癌因早期诊断困难、恶性程度高、病死率高等特点，素有“癌中之王”的称号。近年来发病率和死亡率逐年升高，据最新流行病学调查显示，我国胰腺癌新发病例数位列男性恶性肿瘤第7位，女性第9位，死亡率占恶性肿瘤相关死亡率的第6位[1]。据预测，至2030年，美国胰腺癌相关死亡率位列癌症相关死亡率的第2位[2]。目前胰腺癌最有效的治疗方式为外科手术治疗、辅以化疗等综合治疗，但5年生存率仍小于10%，因此，如何提高胰腺癌综合治疗水平具有紧迫的现实需求。2018版中国胰腺癌综合诊疗指南重点突出了多学科综合治疗(multi-disciplinary treatment，MDT)的地位，要求在筛选高危病人、提高早期发现、促进病人预后等方面发挥MDT的优势。本中心自组建以来就成立了胰腺癌MDT治疗团队，依靠多学科优势，改变单一科室治疗认知局限性，为病人制定全方位的个体化、同质化诊疗方案，解决病人在诊断和治疗中的难题。本文将对我们在MDT诊疗过程中的关键点做出阐述，以期提高胰腺癌MDT诊疗的临床效益。

一、对MDT诊疗认知不足的现状需改变

提高MDT的临床作用，首先要改善我们对MDT诊疗模式的认知。我国目前的医疗资源高度紧缺，加上医疗资源分布不均，具有高水平诊疗能力的治疗中心往往人满为患，因而造成医生工作强度大，工作时间长、病人就医质量和满意度不高的现状。此外，肿瘤MDT诊疗模式的开展，要求多位中、高级职称的专科医生全程参与，固定时间、固定地点、固定人员、固定流程给同一病人诊治，该模式时间成本及工作成本较高，工作效率相对低下，在全国大范围内仍被较多医生所排斥。目前我国肿瘤主流的诊疗模式仍以单一科室为主导，相关科室辅助诊疗。因此，要改变此固有观念，临床医生需要加深对MDT带来的效益的认知和学习。

1.MDT可以缩短病人治疗时间，改善病人预后 既往病人因为一个疾病而四处求医，多个科室间反复挂号、重复检查，大量医疗资源被消耗，延误了疾病的最佳诊治时间，且不能确保所获得的治疗方案是最优方案。MDT改变了以上状况，在限定的时间、地点内通过多学科专科医生以病人为中心，展开个体化、全面化的诊疗。经MDT协同诊疗的病人可获得个体化、科学化诊疗，抓住治疗时机，改善预后的同时可以降低治疗费用，缩短住院时间[3]。这些举措可进一步节约医疗成本，正性改善医生的工作时间和工作强度，形成一个良性循环。

2.MDT是提高临床医生诊疗知识的最佳途径 在信息时代背景下，医学知识不断更新，要求学科分级分类更加精细，每个人都可能会有知识盲区。区别于传统诊疗模式，MDT要求多个中、高级职称专科医生共同探讨同一个病例的诊疗过程，胰腺癌MDT参与的科室包括：胰腺外科、消化内科、肿瘤内科、放射科、病理科、介入科、营养科、放疗科、麻醉科、疼痛科，根据肿瘤转移位置可能还需其他科室参与。通过参与MDT讨论，临床医生可以提高胰腺癌的诊疗思维，提高影像学阅读能力，更新知识盲区，提高学习能力，从而系统性拓展疾病认知。本中心每周二、周四7:30都会邀请我院胰腺癌MDT成员，对新发或进展的胰腺癌病人进行讨论，全体医师积极参与讨论，全面提高了胰腺癌诊疗思维。

3.MDT诊疗模式提高了病人满意度，减少了医疗纠纷 胰腺癌手术难度大，治疗风险高，胰十二指肠切除术等重大胰腺手术术后并发症发生率仍高(30%～50%)，手术死亡率约为5%。MDT发挥多学科优势，制定的诊疗方案汇集了全体讨论专家的专科治疗意见，具有个体化、同质化、系统化的特点，是病人当前病情状况下最优诊疗方案。可切实提高诊断效率，改善病人预后，减少手术并发症，降低病人治疗成本，因此可获得较好的病人满意度，具有很高的社会经济效益。同时，MDT诊疗模式下的治疗方案具有更高的规范性和权威性，可以获得病人的心理认可和支持，提高依从性和执行力，从而减少不必要的医疗纠纷。

4.胰腺癌MDT协同诊疗将是主流的发展模式 MDT在肿瘤诊治领域应用效果评价不一，尤其是在胰腺癌领域的MDT评价仍缺乏大样本、多中心、前瞻性的随机对照研究。在国际上，胰腺癌治疗业已将MDT列入胰腺癌的标准化诊治流程，并逐渐成为治疗流程中的关键环节。美国MD安德森癌症中心研究结果证实，在MDT诊疗模式下，胰腺癌病人术后生存率和生存质量显著提高，5年生存率达到27%[4]。尽管不存在普遍性，但该数据依然让胰腺癌诊疗相关工作者倍受鼓舞。因此，我们有必要在全国更多的医疗中心开展胰腺癌MDT诊疗，做出更进一步有效评价。

二、胰腺癌MDT活动中应关注的重点

胰腺癌MDT可发挥多学科优势，解决病人疾病诊疗的难题，使不同领域的知识在同一个空间内碰撞，集思广益，是胰腺癌治疗个体化、效益化的保障。胰腺癌MDT会议的任务、架构、流程和条件等相关要求可参考《中国胰腺癌多学科综合治疗模式专家共识2020版》[5]，严格执行可做到团队成员各司其职，诊疗方案学科交融，治疗模式序贯有常，为病人制定全方位的最佳方案。根据本中心的MDT诊疗经验，在诊疗过程中我们需要重点关注以下几个方面。

1.肿瘤标志物糖类抗原19-9(CA19-9)仍是当前主要的早期预测手段 起病隐匿、早期发现困难仍是胰腺癌预后差的主要因素之一，约80%胰腺癌病人在发现疾病时已处于中晚期。学者们也长期致力于寻找更早反应胰腺癌发生的肿瘤标志物，比如循环肿瘤细胞、微小RNA(microRNA)、循环肿瘤DNA(ctDNA)、外泌体、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1等[6]，但整体研究进展甚微。至今尚未找到一种对胰腺癌(特别是早期胰腺癌)有足够敏感性、特异性的肿瘤标志物，已发现的新型标志物尚需要更多的循证医学证实其应用价值。CA19-9已广泛应用于胰腺癌的筛查及诊断，但其敏感度和特异度仅为78.2%和82.8%[7]，并受其他消化道肿瘤和胆道疾病的干扰，且约有10%的病人因Lewis抗原阴性而无法产生CA19-9，其应用价值受限。但到目前为止，CA19-9仍然是胰腺癌诊疗最主要血检指标之一。事实上，对胰腺癌高风险人群筛查发现，CA19-9可以在诊断胰腺癌之前2年即出现升高[8]。本中心的经验提示，在更有效的标志物出现之前，CA19-9是反应肿瘤分期、分级和预后的重要指标，更是新辅助化疗效果预测、肿瘤复发评估的精准风向标，其价值甚至超过薄层增强CT的作用[9]。

2.胰腺的薄层增强CT检查并不一定反映胰腺癌治疗效果 CT检查具有良好的时间和空间分辨率，是当前胰腺癌MDT诊疗的最有价值检查手段，能反映肿瘤位置、毗邻关系、是否远处转移，在肿瘤发现和肿瘤分期等方面具有重要应用价值。然而，在反应治疗效果时其应用价值降低，原因如下：(1)由于胰腺癌富含基质包裹的特点，癌细胞在瘤体中占比只有10%[10]，新辅助治疗后CT影像不能直接反应肿瘤退缩程度和炎症反应干扰，这也反映出基于影像学的改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST标准)的术前评估不能全面反映胰腺癌新辅助治疗效果；Wagner等[11]报道新辅助治疗后尽管肿瘤未见明显缩小，但病人能获得R0切除机会。(2)影像学检查共有的弊端——不能发现小于检测下限的微小病灶，因此CT、MRI、正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)等检查均不能在早期诊断和肿瘤早期复发中发挥作用，此时我们更应该重视CA19-9及其他肿瘤标志物联合检测的重要作用，MDT全方位诊疗的优势突显无疑。

3.慎重判断胰腺癌为不可切除状态 2016年，美国癌症联合委员会(AJCC)发布第8版胰腺癌分期分级系统，在该分级方法中，根据肿瘤的大小，是否侵犯腹腔干、肠系膜上动脉和(或)肝总动脉，原发肿瘤被分为T1～T4期。结合肿瘤分级、淋巴结转移数目和是否有肿瘤远处转移，进一步将肿瘤分为Ⅰ～Ⅳ期。尽管该TNM分期系统已经是非常精确的手术后病理分级方法，但却不能指导外科医生肿瘤是否可切除。现今指南根据是否有血管侵犯及侵犯的范围将胰腺癌原发肿瘤分为可切除、临界可切除、局部进展期和远处转移4个分期[12]。然而，我们发现该分期系统不能兼顾肿瘤生物学行为和新辅助治疗效果的评价，会造成一部分影像学评价不可切除，但化疗后血管周围并无肿瘤细胞残留的病人失去根治性治疗机会。例如，美国威斯康辛州医学院将局部进展期胰腺癌分为A型和B型，其中A型的定义为：肿瘤侵犯血管，但经过化疗或联合化放疗后具有手术切除可能性的病人；B型为手术切除可能性较小的病人。利用该分型系统，62%的A型局部进展期胰腺癌病人进行了手术，中位生存期为55.6个月，而24%的B型局部进展期胰腺癌病人接受了手术，中位生存期为37.5个月，那些接受了完整新辅助化疗和手术的A型和B型病人，其总体中位生存期达到了38.9个月[13]，远高于未手术病人，证明了手术治疗依然是胰腺癌最重要的治疗手段。本中心的经验认为，局部进展期或不可切除胰腺癌(门静脉可切除重建，腹腔干和肠系膜上动脉侵犯>180°)，经新辅助化疗后即使CT/MRI未见肿瘤明显退缩，上述动脉包绕无明显好转，只要满足以下3个条件均有手术探查指征：(1)门静脉可切除重建，不论肿瘤是否360°包绕血管，或可以从肿瘤中分离血管；(2)所有病人术前均需要进行4～6个月的转化治疗；(3)体力状况评分必须小于2(最好是0～1)，CA19-9下降>50%或降至正常水平。

4.胰腺癌全程同质化管理贯穿于MDT全程 基于胰腺癌预后差、高风险等特点，本中心坚持对胰腺癌病人施行全程同质化管理模式。即要求从接诊病人开始到出院后长期随访的过程中坚持同质化治疗模式。这与MDT诊疗制定的个体化治疗模式并不矛盾，相反，两者相互促进、相辅相成。以手术病人为例，从接诊开始按照病人特点分组后，根据同质化制定检查内容，举行MDT，制定个体化诊疗方案，将个体化方案融入同质化管理中。同质化模式可以精细到每一刀切除的范围和深浅，每一针缝合的方式和位置，每一根引流管的摆放位置和拔除标准，每一餐进食量和食物类型，每一个并发症的报告和处置流程等。同质化管理的实施看似很繁琐，但结局却令人欣喜，截至交稿，本中心已近10年无胰腺癌围手术期死亡病例发生。

5.扩大清扫胰十二指肠切除术、助力病人高质量长期生存 目前，唯一能够预示胰腺癌病人能获得更长生存期的指标为切缘阴性的R0(或R1)切除，不完全切除(R2切除)病人与未行手术治疗病人的较差预后相当[14-15]。胰头癌是否行扩大清扫胰十二指肠切除术目前尚存争议，而胰体尾癌顺行模块化胰体尾癌根治术(radical antegrade modular pancreatosplenectomy，RAMPS)当前无明显争议。主要得益于RAMPS无消化道重建，不涉及重大血管，术后并发症可控，而前者手术复杂，术后并发症多，投入与产出不成正比。本中心在严格执行MDT诊疗下的全程同质化管理后，扩大清扫胰十二指肠切除术后并发症不再是主要考虑问题，而将病人是否获益作为最主要的考量，根据随访数据，目前胰腺导管腺癌病人术后无病生存时间最长已超过13年。扩大清扫胰十二指肠切除术还有以下优势：(1)获取足够的淋巴结标本，利于术后准确分期；(2)因风险可控，尽外科医生之责任，在能力范围内执着追求病人获益；(3)长期施行高难度手术，提高团队全体人员手术技能，将复杂化逐渐简单化，提高突发事件下手术处置能力。本章节第“3”条所阐述的“不可切除”病人获得手术机会时，需具有扩大清扫胰十二指肠切除术技能才可完成手术。

三、展望

受限于国内MDT起步时间晚[16]，医生和病人接受度较低等多因素，目前我国尚缺乏基于MDT模式下胰腺癌诊疗的大型、前瞻性随机对照高质量临床试验。临床医生应改变观念，见贤思齐，以病人利益最大化为出发点，逐步将单科室主导的“小我”思想，拓展为多学科联合的“大我”观念，早日开展并完善MDT诊疗模式。国内较先进的胰腺癌临床诊疗中心应将MDT宣传和拓展视为己任，加快我国胰腺癌MDT协同诊疗模式的推广，最终为胰腺癌病人的诊治带来福音。

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