基于数据挖掘探讨中药治疗高危型人乳头瘤病毒感染的用药规律

林秋平 赵春景 黄重铭 全克违 王乃平

1.广州中医药大学研究生院，广东广州 510405；2.广州中医药大学东莞医院妇产科，广东东莞 523000；3.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405

在全球女性恶性肿瘤中，宫颈癌的发病率仅次于乳腺癌，且近几年有年轻化的趋势[1]，已成为严重威胁女性健康的公共卫生问题。高危型人乳头瘤病毒（high risk human papilloma virus，HR-HPV）的持续感染是宫颈癌及宫颈上皮内瘤变发生、发展的主要原因[2-7]。在宫颈感染HR-HPV 后，积极进行干预，可以及时阻断感染部位恶性病变[8]。目前西药治疗以增强局部或全身免疫力、抗病毒为主要手段[9]。研究表明，中医药在HR-HPV 感染的治疗中具有增强机体免疫力、提高人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染转阴率、减少宫颈HPV 感染复发风险的作用，且用药多样灵活，疗效确切，副作用小[10]。故本文运用现代信息技术对现代医家治疗HR-HPV 感染的用药规律进行总结，以为临床用药提供理论依据，为后续中药新药研发提供参考和借鉴。

1 资料与方法

1.1 数据来源

检索中国知网、万方数据库、维普数据库，以“HPV”“人乳头瘤病毒”“中药”为主题词进行检索，文献检索时限为2000 年1 月至2021 年2 月。

1.2 纳入标准

①纳入中药汤剂内服治疗HR-HPV 感染的临床研究及病例报道；②研究对象为HR-HPV DNA 检测阳性的患者，感染类型为HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68 中的任一型或混合型，宫颈病理学诊断为炎症或低度鳞状上皮内病变；③有明确的疗效评价标准，包括HPV 转阴或病毒载量下降、临床症状改善等，且研究提示治疗有效；④治疗上采用或包含中药汤剂内服，并可合并其他中西医治疗方法。中药汤剂有具体的药物组成及药物剂量，且用药种类不少于2 种。

1.3 排除标准

①文献类型为综述、系统评价、理论探讨、经验介绍、动物或细胞实验等；②并发尖锐湿疣的患者；③中药汤剂组成相同的文献，或重复发表的文献，只纳入其中1 篇。

1.4 数据录入与处理

双人交叉核对将处方数据录入Excel 2016，建立数据库。使用古今医案云平台（V2.3.5）对处方中的药物进行标准化，如“乌贼骨”规范为“海螵蛸”，“淮山”规范为“山药”等。但对于因炮制方法不同而功效不同的药物则分别录入，如“生甘草”和“炙甘草”。

1.5 数据分析

①运用古今医案云平台对纳入处方的中药频数、中药属性（四气、五味、归经）进行统计；②使用SPSS Modeler 18.0 进行聚类分析、关联规则分析，并构建中药复杂网络。

2 结果

2.1 文献筛选与收集

根据纳入与排除标准最终筛选获得95 篇文献，共包括95 首处方，具体文献筛选流程见图1。

2.2 中药频数统计

纳入的95 首处方共涉及中药152 味，累计频次达1103 次。在95 首处方中，出现频次＞10 次的高频中药有31 味（表1）。频次排名前10 的中药分别是白术、黄芪、黄柏、薏苡仁、甘草、白花蛇舌草、党参、土茯苓、茯苓、苍术。

表1 治疗HR-HPV 感染处方中频次＞10 次的中药

2.3 中药属性分析

运用古今医案云平台统计治疗HR-HPV 感染处方的中药属性（图2），发现中药归经以肝经（47.87%）、脾经（45.69%）为主，四气以寒（28.11%）、平（24.30%）、温（19.40%）为主，五味以甘（57.03%）、苦（52.86%）为主。

2.4 高频中药聚类分析

对高频中药系统聚类获得谱系图（图3），聚类结果可将药物分为7 类（表2）。

表2 治疗高危型人乳头瘤病毒感染处方的高频中药系统聚类组合

2.5 高频中药关联规则分析

以置信度≥80%、支持度≥10、提升度＞1、前项数≤2 作为中药组合关联规则筛选条件。提升度越大，提示中药组合的关联性越强，提升度前20 的中药组合见表3。

表3 治疗高危型人乳头瘤病毒感染处方的药物关联规则分析

2.6 复杂网络分析

使用SPSS Modeler 18.0 对高频中药进行复杂网

络分析（图4），获得治疗HR-HPV 感染的核心处方：黄芪、白术、黄柏、薏苡仁、白花蛇舌草、党参、茯苓、甘草。

3 讨论

HR-HPV 感染的患者常无明显症状，或表现为同房后出血、白带增多或减少、外阴瘙痒等，根据其临床表现可归于中医学“带下病”“赤白带”范畴。《灵枢·百病始生》记“清湿袭虚，则病起于下”，湿为阴邪，湿性重浊，易袭阴位发为带下。《诸病源候论·带无色俱下候》载“带下病者，由劳伤血气，损伤冲脉、任脉，致令其血与秽液兼带而下也”，带下者因气血劳伤，冲任不固，津血与湿浊合并而成带下，甚者出现赤白带，故现代医家多认为HPV 感染的病机为脾气亏虚，复感湿热邪毒导致[11]。多项研究也表明，HR-HPV 感染的患者以湿热体质为主[12-13]。

3.1 高频中药分析

高频中药出现次数最多的补气药为白术、黄芪，均可健脾利湿，正气不足主要体现为脾虚，脾健运则内湿不生，从源头祛湿；在清热药中主以黄柏清热燥湿，若湿热酿毒则加用白花蛇舌草、土茯苓等清热解毒之品；祛湿药既有利水渗湿、健脾燥湿之药，又有祛湿解毒之药。由此可见，HR-HPV 感染治疗围绕“湿”邪展开，如《傅青主女科》所言“带下俱是湿证”，治疗既要清热解毒祛湿治其标，又要补气健脾助运调其本。

3.2 中药属性分析

中药归经以肝经、脾经为主，一是由于HPV 感染主要部位在宫颈，《灵枢·经脉》“上腘内廉，循股阴，入毛中，过阴器，抵小腹”，宫颈归于阴器，位于厥阴肝经循行所过而属肝；二是由于女子禀赋以肝为用，《金匮要略》云“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，故在治疗上，应注重调和肝脾；三是由于湿邪为带下病关键病因，故健脾以化湿，用药以脾经为主。中药四气五味以寒、平、甘、苦为主，提示治疗HPV 感染多为湿热毒邪。甘味补中扶正以健脾，苦味清热燥湿以祛湿热，标本同治。

3.3 中药聚类分析

聚类分析将高频中药分为7 组，均以祛湿为法，但各有其侧重。C1 适用于瘀热重、湿热轻、正气尚足的证型；C2 适用于热毒正虚夹瘀者；C3 适用于病程较短、瘀毒并重、正气充足者；C4 为完带汤合柴胡疏肝散化裁而来，配合健脾药物可用于久病脾虚肝郁湿盛的患者；C5 为四君子汤化裁，功善健脾祛湿；C6 以五味消毒饮化裁而来，可解毒清热兼活血，适用于正虚毒盛而湿少者；C7 适用于热盛伤阴者。7 类组合主利湿、燥湿、健脾、疏肝、活血等法，均可使湿邪得去，解决了HR-HPV 感染中以湿邪为主的核心病机，病邪以湿热瘀毒互结，治疗辅之活血化瘀，可提高临床疗效。

3.4 关联分析与核心处方分析

金银花-野菊花、土茯苓-龙胆为提升度最高的药对，可针对患者本虚标实、湿热毒邪内蕴的病机灵活配伍。当归在药对中出现频次最多，推测当归在治疗中一则调摄冲任，补养肝血以扶正；二则引药入肝经，活血行瘀，这提示适当配伍养血活血药物可以增强疗效。

核心处方紧扣“健脾祛湿、清热解毒”治法，方中党参、茯苓、白术、甘草、黄芪为四君子汤加减，功善益气健脾，黄柏、薏苡仁、白花蛇舌草则能清热祛湿解毒。朱建楠等[14]发现，黄芪注射液能明显抑制和诱导宫颈永生化细胞生长，其机制可能与Bcl-2 蛋白表达降低、Box 和p53 蛋白表达升高有关。慢性炎症已被证明是加速HR-HPV 感染致癌进程的重要因素，在疾病发展过程中有助于细胞转化、增殖、侵袭及血管生成等多个过程[15]。在HPV 感染者的血浆中，包括白介素（interleukin，IL）-6、IL-8、IL-1β、肿瘤坏死因子-α在内的多种促炎性细胞因子显著增加[16]。现代药理学表明，白花蛇舌草具有抗炎、抗肿瘤的作用，并通过NF-κB、MAPK、VEGF 等通路干预“炎-癌”转化[17]。张培影等[18]研究发现，白花蛇舌草对宫颈癌HeLa 细胞移植瘤生长有明显的抑制及细胞凋亡作用。小檗碱是黄柏的主要生物碱成分，可通过降低磷化ERK/JNK蛋白表达水平而产生抗炎作用[19]。薏苡仁提取物可以降低促炎因子的水平[20]。

综上所述，治疗HR-HPV 感染的中药以补虚药、清热药、祛湿药为主，以“健脾祛湿、清热解毒”为法，辅以养血活血，符合现代医家对HR-HPV 感染“脾气亏虚，复感湿热邪毒”病机的认识。本研究初步剖析了现代医家治疗HR-HPV 感染的用药规律及核心处方，对临床用药有一定的指导价值，但其临床疗效及作用机制仍有待进一步验证。