胃肠胰神经内分泌肿瘤临床治疗及预后分析

李云龙 杜正华 张慧敏 解凤妮 李纪鹏

神经内分泌肿瘤(NEN)是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，最先由德国病理学家Oberndorfer于1907年发现并将其命名为类癌。2010年世界卫生组织对其重新进行命名和分类，用更加准确的神经内分泌肿瘤取代类癌[1]。胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NENs)发病率最高，约占总发病率的60%[2]。过去的40年间，美国该病发病率从1.09/10万递增至6.98/10万，增加了约6倍[2]。日本国家癌症登记处2016年数据显示，GEP-NENs年发病率为3.54/10万[3]。本文分析GEP-NENs病人临床特征、病理特点、诊治方式及预后情况。

对象与方法

一、对象

2009年1月～2016年12月，我院收治GEP-NENs病人131例，排除失访及资料缺失，共108例病人纳入研究，其中男性58例，女性50例，男女比1.16∶1，年龄17～78岁，平均年龄(50.90±12.94)岁，其中男性平均年龄(52.91±13.71)岁，女性平均年龄(48.56±11.68)岁。

二、方法

1.检查与治疗方法：术前影像学检查阳性率依次为内镜检查、MRI、增强CT、PET/CT、B超。奥曲肽全身SPECT检查仅1例。见表1。治疗方法以根治性手术和微创内镜手术为主。接受手术治疗病人占95.4%，其中内镜黏膜下肿瘤剥离术(ESD)21例(20.4%)，经肛门直肠肿瘤切除术8例(7.8%)，海扶刀治疗1例，CT引导下胰腺肿瘤氩氦刀冷冻消融术1例，72例(69.9%)行根治性手术(开腹59例、腹腔镜13例)。未手术5例(2例远处多脏器转移失去手术机会，3例病人及家属拒绝手术治疗)。

表1 影像学检查(例，%)

2.随访：每3个月通过电话、门诊或信件的形式进行随访，记录病人的生存状态，肿瘤转移情况。至少随访36个月，统计3年生存率。

三、统计学方法

结 果

1.肿瘤直径、发病部位、临床症状及体征：肿瘤直径最小0.2 cm位于直肠，最大13.2 cm位于胰腺，平均(1.90±1.94)cm。好发部位依次是胰腺、直肠、胃体。症状以上腹部或背部放射痛最为常见。有阳性体征者仅占18.5%。见表2。

表2 108例病人发病情况(例，%)

2.病理及免疫组化结果：神经内分泌瘤(NET)96例，神经内分泌癌(NEC)12例。病理分级、临床分期由低到高患病人数依次递减。淋巴结转移率20%，远处转移率8.3%(肝转移5例、骨+脑转移1例、脾脏转移1例、胰腺转移1例、胆总管转移1例)。免疫组化阳性率较高：CgA 80例(74.1%)、Syn 105例(97.2%)、AE1/AE3 93例(86.1%)、CD56 98例(90.7%)。而血清肿瘤标志物阳性率极低。见表3。

表3 肿瘤病理特征(%)

3.随访及预后分析结果：随访36个月，其中14例病人死亡，分别为NET 8例，NEC 6例。5例出现肿瘤远处转移，其中4例肝转移，1例骨转移，转移者均为NEC。3年总体生存率为87.1%。单因素分析提示，病理类型、分级、临床分期、非功能性肿瘤、肿瘤直径、Ki-67指数、淋巴结转移以及远处转移差异有统计学意义(P<0.05)，见图1、图2、表4。

表4 单因素分析

图1 肿瘤分级与病人预后

图2 Ki-67指数与病人预后

多因素分析显示，肿瘤直径及淋巴结转移是影响GEP-NENs病人预后的独立危险因素。见表5。

表5 预后Cox多因素回归分析

讨论

相关数据显示，GEP-NENs发病率正成倍增长[2-3]，很大程度上归功于不断提升的就诊率和诊断水平。20年间，WHO对NENs进行了多次命名和分类，渐渐取代了类癌这个沿用了近一个世纪却不甚准确的命名。其中WHO 2019分类法为最新版分类标准[4]：(1)NET：NET 1级，NET 2级；(2)NEC：大细胞NEC，小细胞NEC；(3)混合性腺神经内分泌癌(MANEC)；(4)部位特异性和功能性神经内分泌肿瘤：如胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、生长抑素瘤和血管活性肠肽瘤等。分级标准：G1：核分裂数< 2/10HPF、Ki-67指数<3%；G2：核分裂数为(2～20)/10 HPF、Ki-67指数为3%～20%；G3：核分裂数>20/10HPF、Ki-67指数> 20%。本组病人NET/NEC为8∶1，其中G1、G2占88.9%，G3仅占11.1%。发病部位依次是胰腺(39.8%)、直肠(23.1%)、胃体(17.6%)，三器官发病率占总数80.5%，与国内文献报道基本相符，但与欧美国家的常见发病部位存在差异[5-6]。我们认为，此种差异可能与饮食习惯、种族差异以及地域差别关系密切。也不除外因样本量不足导致结果尚不足以反应我国真实情况，还需多中心、大样本量的研究进一步证实。

根据临床症状和激素分泌情况将GEP-NENs分为功能性和非功能性。本组病人中非功能性GEP-NENs占83.3%，与文献报道基本吻合[5]。其中以腹部或背部放射痛、腹胀、腹泻等非特异性症状为主。功能性GEP-NENs 18例，女性明显多于男性，男女比例为1∶2，且均为G1、G2级，无G3级。究其原因，应该与功能性GEP-NENs早期症状明显，就诊时间相对较早有关。其中1例为胃泌素瘤，临床表现以腹胀、腹泻为主，血清胃泌素950 pg/ml，其余17例为胰岛素瘤，主要以间断性昏迷，心慌出汗，面色苍白的临床症状就诊，平均空腹血糖1.8 mmol/L，口服葡萄糖后症状消失，即出现典型Whipple三联征。因此，Whipple三联征对胰岛素瘤的诊断具有重要指导意义。由于人们健康意识增强，常规体检发现患病的比例显著增加，本组中16.7%的病人在体检时偶然发现，高于此前国内报道。然而缺乏特异性临床症状和体征，如何早期发现肿瘤是临床医生首要面临的问题。

本研究发现，GEP-NENs行内镜下活组织检查阳性率最高，且内镜诊断增加了偶然发现无症状小病灶的可能[7]。B超检查阳性率最低(约为60.6%)，CT使用频率最高，其诊断阳性率为78.4%。功能性GEP-NENs病人中CT、MRI和B超的诊断阳性率分别为100%、88.9%和50%。基于本研究的数据我们发现，临床怀疑非功能性GEP-NENs时，MRI是可优先考虑的无创检查，对于那些有临床症状的功能性GEP-NENs，CT阳性率高，不失为优先考虑的无创检查。NCCN指南推荐，当CT和MRI未发现病灶时，生长抑素受体显像(SRS)是首选的检查方法[8]。本组仅1例行SRS，其原因可能是该项检查还未在一线医生中广泛普及有关。

本组病人肿瘤标志物CEA、AFP、CA19-9和CA125阳性率分别为2.1%、0、8.9%和3.9%。基于本研究的数据我们认为，传统肿瘤标志物对GEP-NENs诊断及预后几乎没有指导意义。而免疫组化中CgA、Syn、AE1/AE3、CD56对诊断GEP-NENs有重要的意义，文献报道CgA常用于检测肿瘤的复发和评价预后[9]。本组病人中阳性率Syn(97.1%)、CD56(91.4%)、AE1/AE3(86.7%)均高于CgA(74.3%)。通过Fisher计算显示，Syn与CgA比较差异有统计学意义。通过数据分析我们发现，CgA对胰腺、胃和直肠NENs诊断阳性率分别为88.4%、100%和28.6%，特别是对直肠神经内分泌肿瘤诊断阳性率仅为28.6%，可能是直肠神经内分泌细胞的分泌囊泡内缺乏嗜铬颗粒，从而导致CgA表达相对较低或不表达。CgA并不适合直肠神经内分泌肿瘤的诊断，监测肿瘤复发和评价预后。

根治性手术是治疗GEP-NENs的有效方法，可提高病人生存期，已得到大量文献支持[10]。本组病人手术率为95.4%，其中72例行根治性手术(开腹59例、腹腔镜13例)。本组中21例行ESD，多见于直肠神经内分泌肿瘤的病人，肿瘤直径平均0.76 cm。术后随访发现，与传统手术比较，生存率没有明显差异，但术后恢复时间明显缩短。因此，对于直径<1 cm且无淋巴结转移的直肠神经内分泌肿瘤病人ESD可行、有效。即使病人因各种原因无法行根治性手术，建议最大程度减瘤手术以减少原发病灶和转移灶，不仅可缓解因肿瘤引起的压迫、梗阻等症状，还可提高病人生活质量。神经内分泌肿瘤生长缓慢，病人预后相对较好。

GEP-NENs相对于消化道腺癌预后较好。本组病人3年生存率高达87.1%，高于一项多中心回顾性调查结果[11]。女性病人预后优于男性(90% vs.84.5%)，但差异无统计学意义。无淋巴结转移者3年生存率为94%，淋巴结转移者为71.4%，差异有统计学意义。无远处转移者3年生存率为91.9%，远处转移者为33.3%，差异有统计学意义。因此，肿瘤淋巴结转移、远处转移与否是影响病人预后的重要因素，肿瘤远处转移者死亡风险是无转移者的8倍。肿瘤直径<2 cm的病人3年生存率95.9%，肿瘤直径>2 cm生存率下降至67.6%，差异有统计学意义。非功能性肿瘤病人3年生存率为84.4%，低于功能性肿瘤100%的生存率，差异有统计学意义。病理分型为NET病人3年生存率91.7%，NEC病人为50%，差异有统计学意义。病理分级G3、G2、G1的病人3年生存率分别为50%、84.6%和96.5%，分级越高预后越差，差异有统计学意义。临床分期显示Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期3年生存率分别为98.4%、85%、76.5%和33.3%，分期越高预后越差，差异有统计学意义。Ki-67指数按5%和20%作为临界值，Ki-67≤5%时3年生存率93.5%，当5%20%时3年生存率为50%。Ki-67指数对病人预后的影响具有统计学差异(P=0.04)，增殖指数越高预后越差。单因素分析显示，病理类型为NEC、G3级、Ⅳ期、淋巴结转移、非功能性肿瘤、肿瘤直径>2 cm、远处转移以及Ki-67>20%往往提示病人预后较差。本研究对可能影响GEP-NENs病人预后的性别、年龄、肿瘤大小、病理分类、临床分期因、Ki-67指数、淋巴结转移以及远处转移的因素进行了多因素Cox分析，结果显示肿瘤直径及淋巴结转移是影响GEP-NENs病人预后的独立危险因素。

综上所述，GEP-NENs可发生于消化系统任何部位，其中肿瘤直径和淋巴结转移可缩短病人的生存时间。应提高对本病临床特征、病理特点的认识。