终末期肝病合并心房颤动的流行病学及发病机制

任洁雅 龙敏聪 刘辉 唐努尔 郑嵘炅 鲁晓擘

新疆医科大学第一附属医院感染·肝病中心，乌鲁木齐 830000

终末期肝病（ESLD）是指各种慢性肝病终末期阶段，主要表现为肝细胞功能严重受损，包括急性肝衰竭、肝硬化急性失代偿、慢性肝衰竭和晚期肝细胞癌[1]，其主要特征是反复出现食管胃静脉曲张破裂出血、顽固性腹水、低钠血症和肝肾综合征[2-3]。研究显示，ESLD发病率和致死率均较高，其患者症状负担与癌症晚期相当[4-5]。我国每年约有65万人死于HBV感染所致的相关并发症及ESLD[6]。心血管疾病和肝脏疾病间的相互作用和影响，是患者病情加重的危险因素[7]。早在1950年，有研究报道约50%的ESLD患者发展为肝硬化心肌病，包括心肌收缩、舒张功能障碍[8]。2019年肝硬化诊疗指南中提到40%～60%的肝硬化患者存在明显心脏电生理异常，其表现主要是QT间期延长和发生心房纤颤[9-12]。因此，关于ESLD合并心房颤动(房颤)患者的流行病学研究、发病机制、诊断治疗等问题值得深入研究。

一、肝病合并房颤患者的流行病学

房颤是临床最常见的心律失常之一，截至2019年，全球房颤患者估测约5 970万例[13]，进行性心力衰竭、心脏骤停及脑卒中是房颤患者主要的死因，房颤导致女性全因死亡率增加2倍、男性增加1.5倍[14]。在ESLD患者中，由于肝硬化心肌病、心脏离子通道重构、电解质失衡、自主神经功能受损、肝肾综合征、代谢异常、高龄、炎症综合征等危险因素的存在，常导致心脏电生理异常，已有报道出现的心律失常包括房颤、心房扑动（房扑）、房性早搏和室性早搏[15]。即使没有潜在的心脏病，ESLD患者发生房颤的风险也会增加。一项平均9年的前瞻性临床研究发现，肝硬化患者发生房颤的风险比非肝硬化患者高46%，以男性患者更为常见，该研究认为肝硬化是发生房颤的独立危险因素[16]。Gundling等[17]分析了293例ESLD患者，其中16%的患者合并心律失常，以房颤（68.8%）和房扑（6.7%）常见，ESLD患者的房颤发病率明显高于无肝硬化患者。然而，也有研究认为ESLD患者发生房颤的风险较低，一项前瞻性研究纳入了335例肝硬化患者，在随访24个月后，发现合并房颤的发生率仅为6.2%[18]。目前ESLD患者房颤的患病率研究仍较少，同时存在结论矛盾的情况，仍需大规模前瞻性研究进一步论证。

二、ESLD患者发生房颤的危险因素

房颤的发生率随肝硬化严重程度的加重而升高，此或与ESLD患者血浆中有毒代谢物质如氨、一氧化氮、胆红素、细菌内毒素和继发于肾功能衰竭的代谢废物水平升高严重损害心肌功能，使其收缩功能及心电活动明显恶化相关[19-20]。明确ESLD患者发生房颤的相关危险因素，及早识别此类患者并指导下一步治疗非常重要。Gundling等[17]发现，与无心律失常患者相比，肝硬化合并房颤患者发生感染、电解质紊乱、腹水、动脉硬化性疾病的比例更高，且多为高龄、肝硬化失代偿期患者。在一项对57 177例ESLD患者的回顾性研究中发现共有15%的患者曾出现过心律失常，以房颤最常见，高龄、男性以及合并肝肾综合征和心血管疾病是导致房颤发生的危险因素[19]。在一项纳入1 727例等待肝移植的ESLD患者队列研究中，房颤患病率约为11.2%，且随着ESLD模型（MELD）评分的增加，新发房颤的风险显著增高，危险因素包括年龄、睡眠呼吸暂停、感染、腹水、血流动力学不稳定和左心室射血分数降低等[21]。

三、ESLD合并房颤患者的预后

在ESLD患者中，房颤与较差的远期预后相关。近期的一项研究显示，在ESLD住院患者中，合并房颤患者死亡率为非心律失常患者的2倍，同时住院时间明显延长，休克、呼吸和肾功能衰竭的风险更大[22]。此外一项基于全国住院样本的研究显示，在309 959例ESLD患者中，10.6%(32 858例)伴有房颤，此类患者的院内死亡率明显高于未合并房颤的ESLD患者。多变量分析结果显示，房颤是ESLD患者死亡的独立预测因子[23]。另一项对接受肝移植ESLD患者的研究中也显示，伴有房颤的ESLD患者肝移植术后死亡风险显著增加[24]。

四、ESLD合并房颤的潜在发病机制

已知自主神经系统在房颤发生中起重要作用[25-26]。心房尤其是靠近肺静脉口区域分布有丰富的自主神经丛，房颤时常出现自主神经传递异常，副交感神经和交感神经激活增加[27]等现象，在非酒精性脂肪肝及ESLD中普遍存在自主神经功能障碍，常表现为继发于副交感神经活性相对降低和交感神经张力增加其自主神经失衡[28-31]。ESLD导致自主神经功能障碍的危险因素包括：酒精引起的直接神经损伤、脂质代谢改变、维生素E缺乏、免疫机制及高毒性代谢物蓄积[32]。同时，ESLD患者心电图常提示QT间期延长，这与肝硬化性心肌病相关，是电生理异常和自主神经功能障碍的一种表现[12]。ESLD患者可因交感神经的过度激活、QT间期延长从而提高了心肌细胞自律性和触发活动，导致心肌细胞的电重塑，同时患者的高动力循环、心输出量增加等病理生理改变可能诱导心肌重塑和心室肥大，这些均为发生房颤的重要基础。此外，ESLD也可导致机体神经肽水平升高，肝硬化时血管活性肠肽也有所增加[33]，这些与房颤的发生有关[34-35]。

炎症与感染也是ESLD患者发生房颤的重要因素。肺部感染、脓毒血症、脓毒性休克患者中，房颤的发病率明显升高[36-38]。在ESLD患者中，由于肠道细菌以及免疫功能异常，常导致各类感染和全身慢性炎症反应，肝硬化失代偿期患者中，更易发生自发性腹炎、肺部感染、脓毒血症及感染性休克[39-41]，而在房颤及ESLD患者中，均能发现促炎细胞因子的失调，IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α和单核细胞趋化蛋白，明显变化，引起房颤及肝硬化病情加重[42-43]。

五、结语

肝脏疾病与心血管疾病相互作用及影响，大量临床研究表明ESLD患者中房颤的发病率较高，同时肝病的严重程度常常会增加房颤发生的风险，男性及高龄、血流动力学紊乱及肝肾综合征的发生常为新发房颤的危险因素，而两者共同的危险因素及自主神经功能紊乱及炎症、感染的发生可能为其潜在的发病机制。临床工作中，心血管及肝病科医师应通过询问心律失常症状，并考虑定期使用心电图和动态监测仪进行评估。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突