Ro52-Ab和CRP联合检测在抗MDA5抗体阳性中青年皮肌炎合并快速进展性间质性肺病中的临床意义

何姣姣 周冬梅 宋远圆 马 华 殷松楼 殷寒秋

皮肌炎(dermatomyositis，DM)是一种累及肌肉、皮肤、肺和其他器官的自身免疫性疾病，间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)是其最常见的肺部并发症[1]。快速进展性间质性肺病(rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD)是DM-ILD的一个亚型,病情进展迅速，治疗困难且病死率高，是影响疾病预后的重要因素[2,3]。

抗黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation associated gene 5，MDA5)抗体阳性DM 是炎症性肌病的一个严重亚型，RP-ILD是抗MDA5抗体阳性DM患者死亡的主要原因，因预后差及病死率高而引起重视[4]。抗MDA5抗体阳性DM-RPILD的早期诊断对提高治疗效果及改善预后十分重要[5]。临床上需依靠临床表现、病理学特征及影像学特征等对RP-ILD进行综合诊断，但每种方法都有缺点，因此，寻找敏感度和特异性高的简单易行的血清学标志物对早期筛查抗MDA5抗体阳性DM并发RP-ILD具有重要的临床意义。

抗Ro52抗体(anti-Ro52 antibody，Ro52-Ab)是一种肌炎相关性自身抗体，经常在抗MDA5抗体阳性的DM患者中出现。据报道，Ro52-Ab和抗MDA5抗体双阳性的DM患者发生RP-ILD的风险较无Ro52-Ab的DM患者高[6]。C反应蛋白(C reactive protein,CRP)是一种炎性指标，其与抗MDA5抗体阳性DM患者并发RP-ILD的关系尚不明确。本研究将通过分析中青年DM组、DM-RPILD组中的Ro52-Ab和CRP水平的不同，以探讨Ro52-Ab和CRP联合检测对DM-RPILD的诊断意义。

对象与方法

1.研究对象：回顾性选取南京医科大学炎性肌病及CTD相关ILD专病联盟组织结构(联盟编号：2021030203)收集的2014年12月～2021年5月初诊初治的抗MDA5抗体阳性的中青年DM患者169例，该组织结构由华东地区的10家三级医院组成。纳入标准：①所有患者均符合1975年Bohan等[7]的DM诊断标准；②临床资料完整；③患者年龄均≥18岁，且<60岁(18～44岁为青年，45～59岁为中年)[8，9]。排除标准：①合并其他相关性肌病；②合并其他结缔组织病；③合并恶性肿瘤；④存在严重肝脏、肾脏、心脏功能不全者。RP-ILD定义为呼吸困难和低氧血症在呼吸系统症状出现后1个月内进行性加重，伴放射学上的肺间质病变加重[10]。该研究得到徐州医科大学附属医院医学伦理学委员会批准(伦理审批号：XYFY2021-KL253)。

2.研究方法：根据有无合并RP-ILD将其分为DM组(119例，无RP-ILD)和DM-RPILD组(50例，有RP-ILD)。收集患者的一般资料、临床表现、实验室检查及HRCT结果，电话随访生存情况。如果患者在随访期间出现死亡，则被记录为研究终点。采用免疫比浊法检测CRP，试剂购自美国Beckman Coulter公司。Ro52-Ab和抗MDA5抗体由同一中心实验室使用免疫印迹法测量，试剂购自德国EUROIMMUN公司。

结 果

1.抗MDA5抗体阳性的中青年DM-RPILD患者的临床特点：研究入组的是抗MDA5抗体阳性中青年DM患者169例，其中DM-RPILD组50例，DM组119例。DM-RPILD患者与DM患者的临床特征详见表1。两组患者的性别、年龄、病程、吸烟史、临床表现，丙氨酸氨基转移酶(ALT)及肌酸激酶(CK)水平差异无统计学意义，但是DM-RPILD组患者的天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、红细胞沉降率(ESR)、CRP、血清铁蛋白(SF)水平显著高于DM组患者。本研究中有100例(59.17%)抗MDA5抗体阳性的中青年DM患者合并Ro52-Ab阳性，且DM-RPILD组患者的Ro52-Ab阳性率显著高于无RP-ILD组(80.00%与50.42%，P<0.05)。DM-RPILD组有24例(48%)患者死亡，病死率显著高于无RP-ILD组且生存中位时间明显小于无RP-ILD组。

表1 两组患者临床资料比较

2.抗MDA5抗体阳性的中青年DM患者发生RP-ILD的危险因素：对可能危险因素进行二元Logistic回归分析，将AST、LDH、ESR、CRP、SF及Ro52-Ab作为自变量，以抗MDA5抗体阳性的中青年DM患者是否发生RP-ILD作为因变量。CRP水平升高及Ro52-Ab阳性是抗MDA5抗体阳性中青年DM患者发生RP-ILD的危险因素，且Ro52-Ab阳性的抗MDA5阳性中青年DM患者并发RP-ILD是Ro52-Ab阴性患者的1.694倍，详见表2。

表2 抗MDA5抗体阳性中青年DM患者发生RP-ILD的二元Logistic分析

3.CRP、Ro52-Ab及联合检测诊断抗MDA5抗体阳性中青年DM患者合并RP-ILD的价值：由ROC曲线可知，CRP、Ro52-Ab及二者联合检测诊断RP-ILD的曲线下面积分别为0.627、0.648和0.765，各指标诊断RP-ILD的价值比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见表3、图1。各指标曲线下面积经Z检验结果显示，CRP+Ro52-Ab联合检测的曲线下面积明显高于CRP、Ro52-Ab单一检测，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见表4。

表3 ROC曲线参数

表4 ROC曲线下面积比较

图1 CRP、Ro52-Ab及联合检测评估抗MDA5抗体阳性中青年DM患者是否合并RP-ILD的ROC曲线

讨 论

RP-ILD是抗MDA5抗体阳性DM患者常见且病死率较高的并发症，在中国、日本等东亚国家相关报道较多[11～13]。Moghadam-Kia等[14]随访发现,抗MDA5抗体阳性DM-RPILD患者的早期(随访1年)病死率高达71.4%。本研究结果显示，抗MDA5抗体阳性中青年DM-RPILD患者临床表现与抗MDA5阳性中青年DM患者差异无统计学意义，但AST、LDH、ESR、CRP、SF、Ro52-Ab水平及病死率显著高于无RP-ILD患者，且病死率大约是RP-ILD阴性组的10倍。Yamaguchi等[8]报道抗MDA5抗体阳性的老年(年龄≥60岁)与中青年(年龄<60岁)DM患者存在临床特征差异，而笔者进行相关研究后所得结论相同。因此本研究选取抗MDA5抗体阳性中青年DM患者作为研究对象，进一步分析了Ro52-Ab、CRP与RP-ILD之间的关系，及二者联合检测诊断RP-ILD的价值。

众所周知，虽然Ro52-Ab是最常用于干燥综合征诊断的血清学标志物，但也有文献报道抗MDA5抗体阳性的皮肌炎患者，其Ro52-Ab阳性率也较高，同时有大部分研究发现该抗体与DM患者合并RP-ILD及不良预后相关。例如，Sabbaghd等[15]研究显示，Ro52-Ab阳性青少年DM患者更容易合并ILD，预后更差。Xu等[6]分析83例抗MDA5抗体阳性的临床无肌病性皮肌炎(clinically amyopathicdermatomyositis,CADM)患者，发现Ro52-Ab在抗MDA5抗体阳性CADM-ILD中阳性率达74.7%，Ro52-Ab和抗MDA5抗体双阳性CADM患者RP-ILD发生率较抗MDA5抗体单阳性患者高(54.8% vs 23.8%)，预后差。但也有少部分研究报道抗MDA5抗体阳性的CADM患者合并其他肌炎相关性抗体(包括Ro52-Ab)时，预后较抗MDA5抗体单阳性患者好[16]。本研究发现在抗MDA5抗体阳性中青年DM患者中，与无RP-ILD患者比较，RP-ILD患者有更高的Ro52-Ab阳性率，且二元Logistic回归分析显示其为抗MDA5阳性中青年DM-RPILD的危险因素，这与既往研究结果相同[6，15，17]。

有相关研究显示，CRP在诊断细菌感染时特异性不佳，但其浓度上升是各种原因引起的炎性反应和组织损伤的灵敏指标，CRP水平与炎症的严重程度具有相关性。因此，CRP是一种敏感度较高而特异性较低的全身性炎症、组织损伤、感染的标志物。ILD是一种炎性反应过程，多种细胞因子及炎性介质可刺激成纤维细胞使其过度增生，导致肺间质纤维化的形成。Loh等[18]研究显示，肺纤维化急性加重时CRP水平升高。CRP可反映抗MDA5抗体阳性DM的病情活动程度，在大部分抗MDA5抗体阳性DM-RPILD患者中显著升高，但因其特异性较低，所以对DM-RPILD的诊断价值少有研究。本研究通过Logistics回归分析得出CRP水平升高是抗MDA5抗体阳性中青年DM患者发生RP-ILD的危险因素(P<0.05)，进一步行ROC曲线显示血清CRP在诊断抗MDA5抗体阳性DM并发RP-ILD时的特异性为91.6%,这与既往报道CRP特异性较低不一致，不排除样本量少所致，可扩大样本量，进一步探讨CRP诊断RP-ILD的价值。

对抗MDA5抗体阳性中青年DM患者并发RP-ILD进行早期诊断，有利于及时干预、治疗及改善患者预后，联合检测是其重要方法之一。本研究通过对Ro52-Ab、CRP进行联合检测，其ROC曲线下面积最大，诊断的真实性及价值较单一指标检测均明显提高，敏感度为92.0%，明显高于Ro52-Ab和CRP(88.0%和36.0%)。

本研究也存在一定的不足，没有纳入肺功能数据，以及存在回顾性研究固有的局限性。总之，Ro52-Ab阳性和CRP水平升高是抗MDA5抗体阳性中青年DM患者发生RP-ILD的危险因素，虽然两者单一检测对诊断抗MDA5抗体阳性中青年DM患者并发RP-ILD有一定的价值，但二者联合检测对诊断抗MDA5抗体阳性中青年DM患者并发RP-ILD的价值更高。