药物相关基因型指导的华法林初始给药剂量对心脏瓣膜置换术后抗凝疗效的影响

李晓烨 许青 李晓宇 吕迁洲

摘 要 目的：探讨使用药物相关基因型指导的华法林初始给药剂量对心脏瓣膜置换术后抗凝疗效的影响。方法：纳入心脏瓣膜置换术后服用华法林抗凝治疗的患者，根据药物相关基因型计算华法林初始给药剂量，记录随访3个月内患者国际标准化比值（international normalized ratio， INR）达标的次数、INR在治疗范围内的时间（time in therapeutic range， TTR）和血栓形成、出血事件。结果：共纳入45例心脏瓣膜置换术后服用华法林治疗的患者，对所有患者均完成了3个月的随访。华法林初始给药剂量范围为1.875 ～ 3.0 mg/d，平均中位给药剂量为2.5 mg/d。随访期中共监测患者INR 869次，其中达标的有714次，平均TTR为82.2%（其中第1周内TTR最低，为62.3%）。结论：使用药物相关基因型指导的华法林初始给药剂量治疗能有效减少心脏瓣膜置换术后抗凝治疗患者的血栓形成和出血事件。

关键词 基因型指导的初始给药剂量 华法林 心脏瓣膜置换术 抗凝疗效

中图分类号：R973.2； R654.2 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2022）05-0001-03

引用本文 李晓烨， 许青， 李晓宇， 等. 药物相关基因型指导的华法林初始给药剂量对心脏瓣膜置换术后抗凝疗效的影响[J]. 上海医药， 2022， 43（5）： 1-3； 31.

基金项目：上海市临床重点专科建设项目（shslczdzk06504）

Effect of genotype-guided initial dose of warfarin on anticoagulation after heart valve replacement

LI Xiaoye， XU Qing， LI Xiaoyu， LYU Qianzhou

（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the clinical effect of genotype-guided initial dose of warfarin on anticoagulation after heart valve replacement. Methods： Patients who underwent valve replacement operation and anticoagulated with warfarin were included. The initial dose of warfarin was calculated by formula， and time in therapeutic range （TTR）， and thrombosis and bleeding events were followed up within 3 months. Results： A total of 45 patients taking warfarin after valve replacement were finally enrolled and completed 3-month follow-ups. The initial dose range was 1.875-3.0 mg/d， and the average median dose was 2.5 mg/d. During the follow-up period， 869 international normalized ratios were monitored， of which 714 reached the target. The mean TTR was 82.2%， and the lowest TTR was 62.3% in the first week after administration. Conclusion： The genotype-guided initial dose mode of warfarin after valve replacement can reduce thrombosis and bleeding events.

KEy WORDS genotype-guided initial dosing； warfarin； heart valve replacement； anticoagulation efficacy

心臟瓣膜置换术后的抗凝治疗非常重要。目前，对于机械或生物瓣膜置换术后患者，推荐选用华法林进行抗凝治疗[1]。华法林是维生素K拮抗剂，由于其治疗窗较窄，给药剂量须根据患者的国际标准化比值（international normalized ratio， INR）进行调整。影响华法林给药剂量的因素包括患者的体质量指数、年龄、合并症、饮食和个体遗传差异等，其中细胞色素P450 2C9（cytochrosome P450 2C9， CYP2C9）和维生素K环氧化物还原酶复合物1（vitamin K epoxide reductase complex 1， VKORC1）的基因多态性是影响华法林抗凝疗效的重要因素[2-4]。

近年来，许多研究证实，药师参与华法林治疗管理有利于改善患者的生活质量，缩短其至INR达标（2.0 ～ 3.0）的时间[5]。此外，药师指导的药物监测还能协助医师减少华法林相关不良反应，包括对患者进行用药教育，分析处方的合理性，提供药物相互作用信息等[6-7]。然而，如何为患者选择合适的华法林剂量仍是心血管医师面临的一个严峻挑战。药物基因组学发展至今，临床上已普遍接受药物相关基因型指导的华法林初始给药剂量计算方法。研究表明，药师根据药物相关基因型进行华法林剂量干预有利于患者更快地达到目标INR并在此后保持INR在目标治疗范围内[8]。本研究探讨使用药物相关基因型指导的华法林初始给药剂量治疗对心脏瓣膜置换术后患者抗凝疗效的影响。

1.1 一般资料

本研究为单中心、前瞻性临床研究，旨在评估使用药物相关基因型指导的华法林初始给药剂量治疗对心脏瓣膜置换术后患者抗凝疗效和安全性的影响。研究纳入2018年11月—2019年12月在复旦大学附属中山医院心脏外科接受心脏瓣膜置换术并于术后服用3个月的华法林抗凝治疗的患者。纳入患者的年龄均≥18岁，他们因二尖瓣或三尖瓣关闭不全或主动脉瓣狭窄而接受心脏瓣膜置换术治疗。排除有出血倾向、未予控制的高血压、慢性腹泻或存在华法林相关禁忌证的患者。纳入患者均签署了书面知情同意书。研究方案获得医院伦理委员会批准（批准文号：B2018-227）。

1.2 华法林初始给药剂量计算方法

患者入院后停用华法林等口服抗凝药物，继而于术前接受低分子量肝素抗凝治疗5 d，瓣膜置换术后再开始服用华法林抗凝治疗。华法林初始给药剂量计算公式[9]为：华法林初始给药剂量（mg/d）=[5.604 4-0.261 4×年龄（岁）+0.008 7×身高（cm）+0.012 8×体质量（kg）-0.867 7×VKORC1 A/G-1.697 4×VKORC1 A/A-0.485 4×VKORC1基因型未知-0.521 1×CYP2C9*1/*2- 0.935 7×CYP2C9*1/*3-1.061 6×CYP2C9*2/*2-1.920 6×CYP2C9*2/*3-2.331 2×CYP2C9*3/*3-0.218 8×CYP2C9基因型未知+1.181 6×卡马西平（或苯妥英钠，或利福平）-0.550 3×胺碘酮]2÷7。上式中，若基因型存在单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism， SNP），赋值为1，否则为0；若基因型未知，赋值为1，否则为0；若合并使用卡马西平、苯妥英钠、利福平或胺碘酮，赋值为1，否则为0。

1.3 基因型检测方法

采集患者静脉血，置于含乙二胺四乙酸的真空采血管中，3 000×g离心处理10 min。采用QIAamp DNA Blood Mini Kit分离患者的DNA。通过聚合酶链式反应和TaqMan SNP基因分型分析法检测CYP2C9、VKORC1的SNP，包括CYP2C9*2（rs1799853）、CYP2C9*3（rs1057910）和VKORC1（rs9923231）。

1.4 抗凝治疗监测方法

瓣膜置换术后开始华法林抗凝治疗，第1周内每2 d检测1次患者的INR，随后每周检测1次。记录患者3个月内INR达标的次数，计算INR达标率和INR在治疗范围内的时间（time in therapeutic range， TTR）。对所有患者均随访3个月。随访期内也记录患者血栓形成和出血事件的发生次数。

1.5 统计分析方法

计量资料以均数±标准差表示，计数资料以n（%）表示。以折线图表示随访期内患者INR达标率和TTR的变化。

2.1 患者的基本资料

本研究共纳入45例瓣膜置换术后服用华法林抗凝治疗的患者，其中男性占73.3%。所有患者的平均年龄为（54.98±12.37）岁。有4.4%的患者也在服用抗血小板药物（表1）。对所有患者均完成了3个月的随访。

2.2 抗凝疗效及安全性评估

45例患者在瓣膜置换术后服用华法林抗凝治疗3个月内的INR达标率见图1。从图1可见，用药5 d时的患者INR达标率约为50%，用药7 d时的患者INR达标率约为90%，治疗1个月后所有患者均达到了目标INR。

為使患者INR达到治疗目标范围，需要根据其INR调整华法林的剂量，其中第1个月内平均调整次数为3.65次/例，第2个月内为1.12次/例，第3个月内为0.52次/例。

45例患者根据药物相关基因型确定的华法林初始给药剂量范围为1.875 ～ 3.0 mg/d，平均中位给药剂量为2.5 mg/d。在3个月的随访期内，共检测患者INR 869次，其中达标的有714次，TTR为82.2%。其中，用药1周内的TTR最低，为62.3%；用药1个月后，TTR明显增高（图2）。随访期内发现有1例患者出现牙龈出血，其INR为2.6，华法林初始给药剂量为3.0 mg/d。

华法林是常用口服抗凝药物，由于其体内代谢和抗凝疗效存在个体差异，致使出现了大量的华法林初始给药剂量计算模型[10]。本研究结果显示，对于心脏瓣膜置换术后使用华法林抗凝治疗的患者，使用药物相关基因型指导的华法林初始给药剂量能有效改善抗凝疗效。

目前临床上可采用的华法林初始给药剂量计算模型为数不少，其中多数不仅考虑到华法林代谢相关基因状态的影响，且还纳入了患者的临床因素。EU-PACT和COAG研究报告[11-12]中就有华法林初始给药剂量的临床算法，但这两研究的对象主要为高加索人和黑人人群。由于这两研究中的华法林初始给药剂量算法尚未在亚洲人群中得到验证，故本研究未予采用。本研究采用的华法林初始给药剂量计算公式其临床适用性已在亚洲人群中得到验证，而本研究结果也显示，该剂量计算公式能够用于心脏瓣膜置换术后患者的抗凝治疗。

相較于INR，TTR更能有效反映抗凝疗效。有研究指出，TTR>60%时，抗凝疗效良好；而TTR≤60%时，患者更可能发生出血或缺血事件[13]。本研究结果显示，在使用药物相关基因型指导的华法林初始给药剂量治疗的第1周内，患者的TTR较低（62.3%），主要原因是华法林起效较慢，患者用药初期的INR尚不稳定，达标率较低[14]；随着用药时间延长，患者的TTR明显增高。TTR大幅波动不利于患者的预后：相较于TTR波动较小的患者，TTR波动较大的患者更易发生脑卒中和其他缺血或出血事件[15]。本研究结果显示，使用药物相关基因型指导的华法林初始给药剂量治疗能有效减少心脏瓣膜置换术后抗凝治疗患者的TTR的波动性。有研究表明，对于需要使用华法林长期抗凝治疗的亚洲人群，使用药物相关基因型指导的华法林初始给药剂量治疗能够减少患者在开始用药后90 d内的血栓形成和出血事件[16]。本研究结果与之一致。

总之，本研究显示，使用药物相关基因型指导的华法林初始给药剂量治疗能有效改善心脏瓣膜置换术后患者抗凝治疗的效果和安全性。然而，本研究亦有许多不足之处，包括样本量较少和没有设置对照组等。此外，随访时间过短，致使无法评估患者长期的血栓形成和出血风险。

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