天津市综合医疗机构在四种高危人群中开展结核病确诊相关检查现况调查

高丽 庞学文 万莹 杨光伟 李丹 张文倩 陈盛玉

世界卫生组织2021年结核病报告显示，2020年全球估算有987万例新发结核病患者，死亡例数约130万[1]。随着耐药结核病和HIV感染的出现，结核的治疗和预防将会是一种更大的挑战[1]，早期、全面、高效的发现肺结核患者并对其进行及时、有效的治疗，将是减少结核病传播、新发病例发生及降低结核病病亡率的重要手段，针对结核病高危患者开展结核病早期检查是目前甚至未来一段时间内的重要策略。2019年由国家卫生健康委员会、国家发展和改革委员会等八部委联合下发的《遏制结核病行动计划(2019—2022年)》[2]中提出需进一步找准结核病重点人群。2020年12月由中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心下发的《中国结核病防治工作技术考核手册》[3](简称《手册》)要求进一步提高非结核病定点医疗机构对结核病高危人群的检查，并对高危人群的定义和完成结核病确诊相关检查(简称“完成检查”)的标准进行了明确规定。笔者通过对天津市综合医疗机构在4种结核病高危人群中进行结核病确诊相关检查现况进行调查分析，以期发现天津市综合医疗机构结核病高危人群结核病确诊相关检查工作的短板，为天津市制定因地制宜的检查方案，达到《手册》要求目标提供依据。

资料和方法

一、 研究现场

采用方便抽样法设计，根据地理位置分布特点，从市内6区选取19家疑似结核病患者报告量较大的综合医疗机构，从环城6区和市郊6区每区各纳入1家疑似结核病患者报告量最大的综合医疗机构。最终纳入31家综合医疗机构。被纳入的医疗机构均至少具备结核病病原学、结核病免疫学检查中的任意一项检查能力，均具有胸部影像学检查的能力。

二、 研究方法

1.研究对象：单侧胸腔积液住院患者、咯血住院患者、拟应用免疫抑制剂住院患者、拟长期应用糖皮质激素住院患者。

2.研究方法：参考临床经验，单侧胸腔积液住院患者和咯血住院患者来源于呼吸科/感染科等呼吸相关科室；拟应用免疫抑制剂住院患者和拟长期应用糖皮质激素住院患者来源于风湿免疫科/肾内科等免疫相关科室。由于“单侧胸腔积液”诊断、“咯血”症状及患者用药信息需逐一核查电子/纸质病案后获得，故本研究先抽取患者病案，逐一阅读每份病案资料后，从中提取出符合4种高危人群定义的患者纳入研究对象，具体步骤如下：(1)患者病案纳入原则：病案纳入顺序采用时间倒退原则，从2021年10月31日开始，每种高危人群来源病案从每家医疗机构指定科室各抽10份，最终共选取1240份。病案信息均来自综合医疗机构预防科电子化信息系统和(或)病案室纸质病案。“单侧胸腔积液”诊断和“咯血”症状，可以先按照“ICD编码”或“关键诊断字段”从“入院/出院”诊断中先筛选出“胸腔积液” “咯血”诊断患者作为病案纳入条件。拟应用免疫抑制剂和(或)拟应用糖皮质激素患者可以参考临床经验，从高发病种中进行抽取。(2)研究对象筛选与纳入：逐一审阅1240份病案信息，筛选出符合4种高危人群定义的患者纳入研究对象。用药信息可通过查阅病程记录、长期/临时医嘱单、拟应用免疫抑制剂和(或)拟应用糖皮质激素患者知情同意书及出院带药记录等方式获得。最终分别纳入单侧胸腔积液住院患者164例，咯血住院患者97例，拟应用免疫抑制剂住院患者86例和拟长期应用糖皮质激素住院患者72例。

3.完成检查标准：参照《手册》[3]要求执行。(1)单侧胸腔积液住院患者：完成了结核病病原学检查[抗酸杆菌涂片(简称“涂片”)、分枝杆菌培养(简称“培养”)、GeneXpert MTB/RIF检测(简称“GeneXpert”)]中的任意一项或完成了免疫学检查[结核菌素皮肤试验(TST)、γ-干扰素释放试验(IGRA)、结核抗体]中的任一项检查即视为完成结核病确诊相关检查；(2)咯血住院患者：完成了结核病病原学检测项目中的任意一项即视为完成结核病确诊相关检查；(3)拟应用免疫抑制剂和拟长期应用糖皮质激素住院患者：在完成胸部影像学检查(胸小片除外)的基础上，还完成了病原学检查中的任意一项或免疫学检查中的任意一项即视为完成结核病确诊相关检查。

4. 相关定义：参照《手册》[3]执行。(1)单侧胸腔积液住院患者：指住院患者中带有“单侧胸腔积液”(包括左侧胸腔积液、右侧胸腔积液)诊断的患者；(2)咯血住院患者：指住院患者中出现咯血症状的患者；(3)免疫抑制剂：包括细胞毒药物及TNF-α受体拮抗剂、IL-1受体抗结剂、IL-6受体抗结剂、抗CD20单克隆抗体等增加结核感染或复发风险的生物制剂；(4)长期应用糖皮质激素：口服或静脉使用糖皮质激素治疗超过1个月的患者，如使用强的松10 mg/d或其等效剂量超过30 d；(5)拟应用免疫抑制剂住院患者：指住院患者中计划使用免疫抑制剂药物的患者；(6)拟长期应用糖皮质激素住院患者：指住院患者中计划长期使用糖皮质激素药物的患者。

三、统计学处理

使用Excel 2013软件进行数据收集和整理，使用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析，计数资料以“例”和“比例(%)描述，组间差异的比较采用χ2检验，以P<0.01为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

本研究中，31家综合医疗机构中三级综合医疗机构25家，占80.6%(25/31)、二级综合医疗机构6家，占19.4%(6/31)。信息系统完善的医疗机构24家(77.4%)，其中三级医疗机构22家，二级医疗机构2家；需结合电子病案和纸质病案的医疗机构7家，占22.6%(7/31)，其中三级综合医疗机构3家，二级综合医疗机构4家。

二、4种结核病高危人群完成结核病确诊相关检查情况

1. 4种结核病高危人群完成结核病确诊相关检查的比例：调查显示，4种高危人群完成检查的比例为46.1%；其中单侧胸腔积液住院患者(57.3%)和咯血住院患者(52.6%)高于拟应用免疫抑制剂住院患者(29.1%)和拟长期应用糖皮质激素住院患者(31.9%)(表1)。

2. 不同级别综合医疗机构4种高危人群完成结核病确诊相关检查情况：二级综合医疗机构完成检查的比例高于三级，差异无统计学意义(χ2=0.821，P=0.377)。其中，三级综合医疗机构单侧胸腔积液住院患者完成检查的比例高于二级，但差异无统计学意义(χ2=0.388,P=0.533)；三级综合医疗机构咯血住院患者完成检查的比例高于二级综合医疗机构，但差异无统计学意义(χ2=0.879,P=1.000)；三级综合医疗机构拟应用免疫抑制剂患者完成检查的比例高于二级综合医疗机构，但差异无统计学意义(χ2=0.692,P=1.000)；三级综合医疗机构拟长期应用糖皮质激素的住院患者完成检查的比例低于二级综合医疗机构，但差异无统计学意义(χ2=2.101,P=0.199)(表1)。

表1 4种结核病高危人群不同级别医疗机构完成结核确诊相关检查情况

三、 完成结核病确诊相关检查的4种高危人群进行病原学和免疫学检查的比较

1. 4种高危人群进行结核病确诊相关检查方法情况：4种高危人群涂片、培养、GeneXpert、TST、IGRA和结核抗体的检查比例分别为64.8%(125/193)、16.6%(32/193)、10.9%(21/193)、8.3%(16/193)、18.1%(35/193)和34.2%(66/193)，差异有统计学意义(χ2=0.354,P=0.000)(表2)。涂片检查的比例高于培养(χ2=92.858，P=0.000)、GeneXpert(χ2=119.149,P=0.000)、TST(χ2=132.756,P=0.000)、IGRA(χ2=86.466,P=0.000)和结核抗体(χ2=36.076,P=0.000)检查；结核抗体检查的比例高于培养(χ2=15.810,P=0.020)、GeneXpert(χ2=30.048,P=0.000)、TST(χ2=132.756,P=0.000)、IGRA(χ2=12.887,

P=0.000)；IGRA检查的比例高于GeneXpert(χ2=4.094,P=0.043)和TST(χ2=8.156,P=0.004)；培养的比例高于TST(χ2=6.091,P=0.014)。

2. 每种检查方法在4种高危人群中的开展情况：4种高危人群开展涂片(χ2=0.354,P=0.000)、TST(χ2=0.316，P=0.001)和IGRA(χ2=0.564，P=0.000)检查的比例差异均有统计学意义(表2)。

表2 完成结核病确诊相关检查的高危人群进行病原学检查与免疫学检查比较

涂片检查方面，咯血住院患者检查的比例高于单侧胸腔积液(χ2=6.941,P=0.008)、拟应用免疫抑制剂(χ2=14.993,P=0.000)和拟长期应用糖皮质激素住院患者(χ2=20.118,P=0.000)；单侧胸腔积液住院患者检查的比例高于拟应用免疫抑制剂(χ2=4.015,P=0.045)和拟长期应用糖皮质激素住院患者(χ2=7.472,P=0.006)。

TST检查方面，单侧胸腔积液住院患者检查的比例低于拟应用免疫抑制剂住院患者(χ2=14.447,P=0.001)。

IGRA检查方面：单侧胸腔积液住院患者检查的比例低于拟应用免疫抑制剂住院患者(χ2=40.507,P=0.000)和拟长期应用糖皮质激素住院患者(χ2=27.177,P=0.000)。

3. 不同级别综合医疗机构4种高危人群检查方法开展情况：三级综合医疗机构IGRA检查比例高于二级，差异有统计学意义(χ2=6.954,P=0.005)，结核抗体检查比例低于二级，差异有统计学意义(χ2=4.348,P=0.049)(表3)。

表3 不同级别综合医疗机构完成病原学检测与免疫学检查情况

讨 论

单侧胸腔积液是呼吸系统常见疾病之一，而病因学的诊断是呼吸科医生临床诊治的关键和难点；良性胸腔积液多见于结核分枝杆菌感染(占45%以上)，且80%左右因罹患结核病导致的胸腔积液发生在单侧，在我国以青壮年为主[4-5]。黄璇[4]对172例有明确诊断的胸腔积液患者进行病因分析，55.8%的患者为肺结核，居所有病因第一位，44岁以下占75.5%，91.4%的患者胸腔积液发生在单侧。吴迪等[5]对334例胸腔积液患者分析发现，17.9%的患者病由结核病引起，居病因第4位，且70%的患者胸腔积液发生在单侧，40岁以下的结核病患者占38.2%。本研究中，单侧胸腔积液住院患者行结核病检查的比例为57.3%，尚低于国家计划目标80%的要求[3]，检查方法以涂片(66.0%)和结核抗体(51.1%)为主，其他检查方法为5.3%～16.0%不等。

临床上全身多系统疾病均可导致咯血，呼吸系统疾病最为常见[6-7]，而肺结核是最常见的病因之一[8-11]。研究显示，16%～21%的大咯血由结核病引起，且这一特点在发展中国家更为明显[10-13]。

Lee 等[14]和潘洁萍[15]的研究均发现，除支气管扩张外，肺结核是最常见咯血病因；万春等[16]对418例咯血患者进行分析，肺结核占咯血病因的6%，仅次于支气管扩张和肺部肿瘤。本研究97例咯血住院患者进行结核病确诊相关检查的比例为52.6%，尚未达到国家80%的预期目标[3]，检查方法以涂片为主(86.3%)，GeneXpert的比例仅为13.7%。

机体免疫系统和结核分枝杆菌的密切交互作用会影响感染的结局。四川大学华西医院的研究发现，免疫性疾病的结核分枝杆菌潜伏感染率为27.27%[17]，接受免疫抑制治疗，特别是TNF-α治疗会增加其活化的风险[18-19]。田恒创[20]的研究显示，联合应用2种以上免疫抑制剂更容易激活活动性肺结核。2001年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)报告了70例应用英夫利西单抗治疗后发生结核分枝杆菌感染，包括新进暴露感染和潜伏感染发展为活动性结核病[21]。此外，在一些免疫性疾病中，结核分枝杆菌感染的风险也高[22]。Liu 等[23]关于中国风湿免疫病患者活动性肺结核患病率的调查显示，0.78%的患者罹患活动性肺结核，1.39%的系统性红斑狼疮患者罹患活动性肺结核；国外报道银屑病患者的结核分枝杆菌潜伏感染患病率为4.5%～47%，且合并肺结核时，往往临床表现不典型、诊断难度大、病情重、传染时间长、病死率高、花费增加，故在拟应用免疫抑制剂的患者中开展结核病早期检查，及时调整药物使用结构具有重要的临床价值[24-25]。本研究拟应用免疫抑制剂住院患者完成检查的比例为29.1%，均在三级综合医疗机构完成，远低于国家计划70%的目标要求[3]，以IGRA检查为主(64.0%)。

此外，糖皮质激素的使用也与机体的免疫状态密切相关。糖皮质激素属于甾体类化合物，是肾上腺皮质激素的一种，其强大的抗炎和免疫抑制作用会干扰吞噬细胞的功能及抑制细胞的免疫，改变免疫调节节奏从而增加结核感染的风险[26-28]。美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention， CDC)和美国胸科协会(American Thoracic Socity, ATS)根据结核菌素皮肤点刺试验结果确认，每日15 mg泼尼松应用超过1个月会增加患结核病的风险[18]；王馨仪[22]进行的前瞻性研究显示，糖皮质激素的平均日剂量大于15 mg可能是其发生活动性结核病的危险因素；Jick 等[29]的研究显示，系统使用糖皮质激素可将结核分枝杆菌感染的风险增加近5倍。本研究中拟长期应用糖皮质激素住院患者完成检查的比例为31.9%，以IGRA检查为主(52.2%)。与国家预计70%的目标尚有一定差距[3]。

本研究尚存在一些局限性：(1)关于单侧胸腔积液住院患者和咯血住院患者主要选自呼吸科、感染科及内科等呼吸相关重点科室，拟应用免疫抑制剂和拟长期应用糖皮质激素的住院患者主要选自风湿免疫科、肾内科等重点科室，其他科室及门诊患者开展检查的情况还需要进一步进行调查和强化；(2)本次调查未获得结核病检查率相关数据，有待进一步开展深入研究；(3)4种结核病高危人群的数量有待进一步扩大，以增加结核病确诊相关检查比例更可靠的数据。

针对此次研究的结果，天津市综合医疗机构在此项工作开展中存在的主要问题：(1)部分医生在疾病诊疗中能考虑到结核病鉴别诊断，但对于经临床分析未考虑结核病可能性的患者未开展检查工作；(2)在免疫相关科室中针对结核病高危人群开展结核病确诊相关检查的意识比呼吸科等科室低；(3)不同级别的医疗机构均以抗酸染色和结核抗体检测为主，其他检查方法的开展比例普遍较低，尤其是分子生物学检查和IGRA检查较少，且二级医疗机构开展的比例要低于三级医疗机构；(4)研究对象的纳入较为困难，需先逐一调阅病案再逐一审阅筛选，非常耗时，尤其针对电子信息系统不完善的医疗机构，需逐一翻阅纸质病案。

鉴于以上问题，建议如下：(1)通过开展高危人群结核病检查宣传教育，提升综合医疗机构临床医生对高危人群开展结核病确诊相关检查的意识，尤其是免疫相关科室，利用天津市结核病防控管理质量控制中心的优势，充份调动相关领域专家的带头作用；(2)完善院内检查流程，将重点科室结核病高危人群做到发现1例登记1例，让病案的调阅和抽取更有针对性，同时以登记的方式提醒医务工作者对登记患者开展结核病确诊相关检查，从而提升检查率；(3)制定并强化适合综合医疗机构的考核机制，以考核为手段促进工作的提升，最终以达到提升临床医务工作者针对结核病高危人群开展结核病确诊相关检查的意识为目的，以早日实现国家预期目标要求，进一步织密我市结核病高危人群患者网。

利益冲突作者均声明无利益冲突

作者贡献高丽：数据采集、分析、论文的设计、撰写；庞学文：论文审阅和修改；万莹、杨光伟、李丹、张文倩：数据的采集；陈盛玉：内容指导、审阅和修改