脑缺血再灌注损伤机制及中药防治研究文献分析*

张行行 赵麓 王斌**

(1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2.陕西省中医药管理局中药药效机制与物质基础重点研究室，陕西 咸阳 712046)

缺血性脑卒中的科学认识和有效防治已成为当前重要的医学研究热点。现代药理研究表明，缺血性脑卒中发生后，缺血半暗带区脑组织由于旁系血管的残余灌注或者通过溶栓等治疗方法使血管再通后往往引起更为严重的脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia reperfusion injury，CIRI)。CIRI的病理机制包括能量代谢障、兴奋性氨基酸过度释放导致的神经毒性、线粒体损伤、氧化自由基增多及炎症因子和炎性介质的释放等一系列瀑布级联反应[1]。以往临床上采用的如尼莫地平等化学药物虽然能直接作用于机体某个受体发挥作用，但作用靶点和环节单一，无法应对CIRI的多环节、多层次发病机理，而中药及其复方含有的有效成分结构复杂多样，既可协同作用于同一靶点，又可作用于多个不同靶点、多个环节，在药理实验及临床应用中表现出较显著的治疗效果。本文对CIRI发病机制及用于预防和治疗CIRI的中药单体及复方作一综述，以为后续的课题研究提供理论基础。

1 脑缺血再灌注损伤机制

1.1炎性反应 大量研究表明，CIRI 发生后往往引发更为严重的神经炎症反应是造成缺血性脑损伤的主要因素[2]。

CIRI炎性反应包括小胶质细胞、星形细胞的活化和白细胞的渗出；血管内皮细胞粘附、浸润；细胞趋化因子、致炎因子与炎症介质释放等，它们互为因果，相互促进，共同构成逐级放大的信号级联反应，逐步形成病理瀑布效应，引起神经元的损伤增加，血脑屏障(BBB)上离子通道异常开放和渗透压紊乱，造成缺血后的继发性损伤，最终导致神经元损伤或死亡，脑部信号传递无法正常运行，因此，对抗脑缺血后的炎症反应，是减轻神经元的损伤从而维持脑部正常运行的重要途径[3]。

1.1.1炎性细胞的活化 小胶质细胞(Microglia，MG)是属于巨噬细胞的一种，是存在于中枢神经系统(CNS)内最重要免疫细胞，可以对内部及外来刺激及时作出反应，维持神经系统生理平衡。在生理情况下，处于静息状态的小胶质细胞除可以通过分泌营养因子等对神经元起供养、支持、保护等作用外，还通过与神经元细胞突触发生固定频率(1 次/小时)的接触来监测神经元的功能与状态，为大脑提供一个动态高效的监测系统。CIRI发生后，MG被所分泌的炎症等相关因子迅速激活并大量增殖，一方面通过产生神经营养因、抗炎因子、谷氨酸转运体、吞噬作用发挥对中枢神经系统的保护作用；另一方面通过释放活性氧诱导氧化应激、诱导型一氧化氮合酶、兴奋性氨基酸、炎症因子、基质金属蛋白酶发挥神经细胞的毒性作用。通常根据分子表型和功能的不同将活化后的小胶质细胞分为两种：M1型和M2型[4-5]。极化状态不同，MG对炎症的调节则不同。M1型经典激活型MG：也被认为是促炎细胞，通过分泌促炎症因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素(IL-1β)和活性氧或活性氮(ROS/NOS)以及炎症介质COX-2和LOX-5等物质在脑缺血损伤后产生的免疫炎症级连反应中起重要作用。M2型选择性激活型MG：也被认为是治愈细胞，主要表达白介素-10(IL-10)、转化生长因子-β(TGF-β)等细胞因子，具有抑制炎症反应和促进组织修复达到保护作用。

此外，CIRI还可以激活星形胶质细胞并分泌TNF-a、白介素等炎症因子，参与并加重CIRI后脑部炎症反应[6]。星形胶质细胞在CIRI中所表现出来的作用是双方面的[7]，一方面，通过释放炎症因子等，加重神经元的损伤；另一方面，星形胶质细胞激活，释放神经营养因子增多，促进CIRI后受损神经元的修复。而白细胞通过聚集穿越血管壁，造成微血管功能障碍，参与急性炎症的发展。

1.1.2细胞因子 在脑缺血早期，受损部位产生大量的炎性因子促进了脑损伤的发展。大量研究表明，脑缺血损伤炎症发生后，机体脑组织中IL-1、TNF-α、IL-6和IL-10的表达显著提高。其中，IL-1可促进内皮细胞表达黏附分子，从而加重局部炎症反应[8]。TNF-α是炎症反应的起始因子，属于前炎症因子[9]，其具有多种生物活性，可以通过诱导其他炎症因子的分泌参与脑神经损伤并能使病灶范围扩大[10]。IL-6在机体脑缺血再灌注病发4 h后分泌量明显升高，24 h后恢复到正常水平，但是在脑缺血再灌注5 d后又升到一个峰值[11]，因此证实了IL-6在脑缺血急性期是重要的炎症介质，可导致脑炎性损伤；然而，IL-6因和白血病抑制因子(LIF)及睫状神经营养因子(CNTF)共享一个受体亚单位，可以在脑缺血亚急性期连同发挥神经保护作用[12]。IL-10可能通过减少γ干扰素(IFN-γ)、IL-1和 TNF-α等炎性细胞因子的合成缩小脑梗死面积发挥抗炎、抗自由基、抗凋亡等脑保护作用[13-14]。

1.1.3炎症信息转导通路 CIRI发生后，机体分泌多数炎性因子、趋化因子以及白细胞黏附分子通过TLR(Toll-like receptors)、核因子-κB(NF-κB)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)及 Janus 激酶-信号转导转录激活因子(JAK-STAT)等信号通路转导至胞内产生反应。研究表明，CIRI模型大鼠体内TLR2和TLR4的DNA和蛋白质含量明显提升[15]，TLRs激活后，可以联合炎性因子、趋化因子、细胞黏附因子等刺激调节 NF-κB的活性，活化后的 NF-κB又可诱导细胞因子、黏附分子、炎性酶类的表达，形成炎性反应的恶性循环，致脑组织神经细胞渗透压破坏坏发生水肿和损伤。MAPK信号通路可以调节IL-1β和TNF-α等炎症基因的转录参与脑缺血损伤后炎症反应[16]。JAK-STAT信号通路对脑缺血损伤后神经细胞的凋亡具有决定性作用，脑缺血尤其是大脑皮层缺血缺氧后，星形胶质细胞内JAKl受体被激活，从而诱发了胶质细胞的凋亡[17]。

1.2神经细胞凋亡 CIRI导致的脑部神经细胞凋亡机制可能涉及两方面[18]，一方面，脑神经细胞缺血缺氧激活了相关凋亡基因的表达；另一方面，可能还涉及大量自由基的产生、Ca2+超载、线粒体损伤等方面原因。Rehniak等人研究表明，CIRI发生后，Bcl-2蛋白家族、Caspase家族、Fas基因和p53等相关凋亡基因[19-20]通过MAPK信号通路、PI3K/Akt/GSK-3β信号通路、JAK-STAT信号通路和转录因子 NF-κB 参与的信号通路[21-22]调控星形胶质细胞和神经元的凋亡。

1.3兴奋性氨基酸中毒 兴奋性氨基酸中毒(EAAs)是指具有2个羧基和1个氨基的酸性游离氨基酸被激活引发毒性，主要包括谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)、乙酰胆碱及羧甲基-3-异丙烯基脯氨酸等[23]，在中枢神经系统中主要负责传递兴奋性信号，具有重要的作用。CIRI发生后，脑组织神经细胞大量分泌Glu且水解酶无法正常水解Glu，造成Glu大量堆积并持续激活Glu受体，通过NMDA和非NMDA受体两条通道介导脑缺血后的细胞毒性。

1.4自由基及脂质过氧化 自由基广泛存在于生物体内，是机体非脂性自由基、脂性自由基、活性氧、其他脂质过氧化物等“机体活性氧”的统称[24]，自由基及脂质过氧化也是CIRI的主要机制之一[25]。CIRI发生后，缺血缺氧导致脑神经细胞合成抗氧化酶受到抑制并释放大量的自由基和活化氧，机体不能够及时清除产生的自由基，造成活性氧堆积，持续造成对脑组织的损伤。自由基及脂质过氧化对脑组织的损伤可能是通过染色体畸变，核酸碱基改变或DNA断裂造成线粒体质膜破坏，无法为脑组织及时供应组织所需的ATP[26]。此外，细胞氧化应激所产生的一系列活性物质也造成了脑组织细胞的凋亡[27]。

1.5NO的毒性反应 NO在CIRI中的毒性作用机制主要为[28-30]：①过量的 NO与超氧阴离子生成强氧化剂硝基阴离子(ONOO-)和羟自由基(·OH)，可损伤线粒体膜，使线粒体膜离子通道及渗透压破坏，大量的Na+和Cl-进入线粒体内，引起线粒体肿胀及功能异常，ATP合成终止，最终导致神经细胞坏死和凋亡;②NO 抑制线粒体中电子传递体和乌头酸梅，抑制细胞的氧化磷酸化，线粒体呼吸功能受到抑制造成缺氧无法正常合成所需ATP，致使神经元损伤;③抑制核糖核酸还原酶，DNA因为碱基脱氨作用而损伤，最终细胞因能量耗竭而死亡;④产生炎性反应：NO可引起白细胞在缺血区域内浸润、黏附和聚集，参与炎症的发生及加重炎症反应;⑤诱导细胞凋亡：NO与超氧阴离子生成的强氧化剂硝基阴离子(ONOO-)和羟自由基(·OH)可灭活线粒体的锰超氧化物歧化酶，造成大量自由基及活性氧堆积，持续氧化损伤遗传物质；在星形胶质细胞中上调Bax和下调Bcl-2，最终通过激活Caspase-3而诱导神经细胞凋亡。

1.6细胞内Ca2+超载 机体在正常生理状况下，细胞外Ca2+浓度远高于细胞内Ca2+浓度数万倍，CIRI发生后，氧化应激损伤等各种原因可以造成细胞膜离子通道和通透性改变，引起Ca2+大量内流增加，使细胞内Ca2+含量增加，引起Ca2+超载，蛋白激酶C被持续激活导致细胞内Ca2+级联反应，影响DNA裂解和轴突信息传递进程，造成神经细胞水肿和脑血管功能障碍等多方面的异常，引发缺血区脑神经元的细胞凋亡[31-32]。在Ca2+超载下，钙调蛋白(CaM)与Ca2+结合形成复合物并刺激5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)及弹性蛋白酶释放是引起CIRI后脑血管痉挛发生的原因[33]。另外，细胞内Ca2+超载可引起线粒体功能异常，并诱导多种蛋白去磷酸化，抑制ATP合成[34]。此外，Ca2+超载还与EAA形成恶行循环，产生一系列连锁反应[35]。

1.7能量代谢障碍 脑部是人体耗血耗氧的最大器官，血流量占心输出量的1/5。CIRI发生后，脑部无法获得充足的氧气和能量供应，只能通过无氧降解，但该途径获得的ATP量少，随之ADP/ATP比例增加，线粒体及其他细胞器受损，导致脑组织代谢需要的营养物质进一步缺乏，加重脑缺血再灌注后神经细胞及脑组织的损伤[36]。另外，CIRI后，ATP产生不足，Na+-K+-ATP酶活性下降，失去运转Na+的能力，Na+通道开放性下降，致使细胞内Na+浓度过高引起细胞毒性脑水肿，造成神经损伤[37]。

1.8其他机制 在CIRI中还涉内质网应激、细胞自噬、血-脑脊液屏障(blood brain barrier，BBB)的破坏、基因活化、热休克蛋白表达紊乱等其他途径。有关研究表明，CIRI发生后，机体GRP78和CHOP水平明显升高[38]，激活内质网应激，帮助未折叠或者错误折叠的蛋白质恢复其结构[39]。有学者研究发现[40-41]，在线栓法所造CIRI的大鼠模型中，P62和 LC3 的水平明显下降，说明自噬在CIRI过程中也损伤了神经细胞。而大脑缺血缺氧后会造成白细胞浸润、蛋白水解酶的产生、ATP的不足、细胞内K+水平增加、乳酸酸中毒、细胞外谷氨酸的释放，使BBB的破坏加剧[42]。此外，CIRI后出现大量基因表达且大多与凋亡有关[43]。

2 中药治疗

中药具有多成分、多靶点、多途径的特点，可以通过调节CIRI多种机制，来预防和治疗这类复杂疾病。笔者整理了近几年单味中药、中药配伍和中药复方防治CIRI及其机制(见表1～3)并进行论述。

2.1从抑制炎症反应防治CIRI 黄芩苷是清热解毒中药黄芩的有效成分，属于环烯醚萜类化合物，栀子苷是清热解毒中药栀子的主要活性成分，研究发现，黄芩苷-栀子苷配伍(7∶3)通过对小胶质细胞极化状态的调节和 5-LOX/CysLTs 的下调产生抗炎、神经保护作用，对脑缺血后的神经损伤产生一定保护作用。黄连有效成分小檗碱可明显降低CIRI模型大鼠血清 NO、TNF-α、IFN-β、IL-6 含量，抑制脑组织的NF-κB p65、NLRP3、ASC及caspase-1基因与蛋白表达，抑制炎症反应、减轻氧化应激，减轻CIRI病理进程。彭啸宇等人线栓法建立大鼠CIRI模型，灌胃给予山药多糖，结果表明山药多糖可激活Nrf2/HO-1信号通路促进氧化酶的表达、抑制炎症因子分泌、降低脑细胞过度凋亡，改善CIRI大鼠神经功能，减少梗死面积。红曲为曲霉科真菌紫色红曲霉MonascuspurpureusWent.的菌丝体和孢子，具有抗炎、抗氧化等多种药理作用，刘梅等人发现，红曲醇提物能明显降低血清中TNF-α、IL-1β、MDA含量，升高SOD活性，降低脑组织 TLR-4、NF-κB 的表达量，改善行为学评分，降低脑梗死率、脑组织水含量，抑制炎症和抗过氧化损伤对脑组织起到保护作用。红花的有效成分羟基红花黄色素A及赤芍的有效成分芍药苷单用均有抗CIRI的作用，两者配伍使用，可协同下调脑组织中 NF-κB的表达，减少炎性因子IL-1β和TNF-α的生成，从而减轻脑缺血后脑组织的继发性炎症反应，发挥对脑组织的保护作用。恒清方是由天麻、川芎、丹参、地龙、钩藤组成，可降低血清IL-1β、TNF-α、IL-6水平，抑制炎症反应；提高SOD活性、降低MDA、NO水平产生抗氧化作用；有效降低CIRI大鼠神经功能评分，缩小脑梗死面积。

表1 单味中药防治CIRI及其机制

表3 中药复方防治CIRI及其机制

除以上所述外，白芍有效成分白芍总苷、大黄有效成分大黄素、苦荬菜有效成分苦碟子、栀子苷-川芎嗪-葛根素配伍、丹参-红花配伍均被证实能抑制CIRI后炎症因子风暴，阻断CIRI联级反应，防止病理进一步恶化。

2.2从抑制细胞凋亡防治CIRI 川穹有效成分川穹嗪可显著降低CIRI大鼠大脑皮质和血清中TNF-α、IL-1β和 IL-6炎症因子含量、减少NF-κB p-p65阳性细胞数，使细胞含水量下降，改善水肿及脑梗死面积从而抑制脑缺血的神经细胞凋亡，降低CIRI所致脑组织结构损伤的可能。丹参多酚酸具有抗炎、抗氧化、促进血管新生等功效，贾壮壮等人建立Wistar大鼠糖尿病合并CIRI模型，尾静脉注射给药，实验结果表明丹参多酚酸可调节 PI3K/AKT 信号通路，上调抑凋亡蛋白Bcl-2表达，下调促凋亡蛋白 Bax、凋亡效应蛋白Cleaved-caspase-3表达，抑制脑神经细胞凋亡。枸杞多糖为茄科多分枝灌木植物枸杞的主要活性成分，具有高免疫力、抗肿瘤及抗氧化等多种生物活性和药理作用，鱼洋等人建立原代海马神经元OGD/R损伤模型模拟CIRI病理进程，探究枸杞多糖对CIRI的疗效及其机制，结果表明，枸杞多糖能显著降低LDH的释放率，增加神经元的存活率，而其机制主要是上调p-Akt和p-mTOR表达水平，下调cleaved-Caspase 3、LC3-Ⅱ表达水平，抑制神经元凋亡和细胞自噬，发挥神经保护作用。陶薇等人将中药蓝布正提取物用于CIRI，研究发现，蓝布正可以促进BDNF的分泌和其与受体TrkB的结合，激活PI3K/Akt通路，促进CREB在Ser-133位点的磷酸化，进而促进抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，抑制Bax的表达，最终抑制 Cleaved caspase-3 的表达，抑制星形胶质细胞凋亡，减轻CIRI病理症状。中药丹参和三七为临床常用活血药对，将其有效成分丹参多酚酸及三七总皂苷配伍用于CIRI，可提高 Bcl-2/Bax、PI3K、p-AKT/AKT蛋白表达，降低Cleaved caspase-3 蛋白表达，抑制神经元凋亡、改善大鼠局部脑血流、神经功能缺损和组织形态。

除以上所述外，丹参有效成分丹参酮ⅡA、人参有效成分人参皂苷、天麻、灯盏细辛-赤芍配伍、栝楼桂枝汤、加味益气通玄方均被证实能不同程度升高CIRI大鼠海马CA1区Bcl-2的mRNA和蛋白水平，降低Bax和caspase 3蛋白水平，抑制神经细胞凋亡，保护脑组织。

2.3从改善能量代谢防治CIRI 黄芪为补气药，三七为活血药，黄芪和三七配伍作为益气活血药用于CIRI的治疗符合相关原则，为研究其配伍治疗CIRI的物质基础和作用机制，黄小平等人利用C57BL/6 小鼠，结扎双侧颈动脉，缺血20 min后灌注24 h模拟CIRI案例，灌胃给药，结果表明黄芪有效成分黄芪甲苷和三七有效成分人参皂苷 Rg1、人参皂苷 Rb1、三七皂苷 R1单用均可增加脑组织中 ATP、ADP、AMP 的量，配伍使用时，除了对ATP、ADP、AMP的作用明显强于单用时，还可增强脑组织GLUT3 基因和蛋白表达，且产生协同增效的效果，提高脑组织中能量物质的量及其利用。党参提取液或复方党参片能显著提升机体CIRI后脑组织中ATP和糖原含量，改善能量代谢，提高Na+-K+-ATP酶活性的同时抑制Ca2+通道，避免细胞内Ca2+超载造成细胞损伤。

除上述外，金莲花有效成分牡荆苷、巴戟天醇提物、红花注射液、参附注射液、栝楼桂枝汤均被证实能不同程度降低脑组织含水量和由无氧呼吸产生的乳酸，升高Na+-K+-ATP、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性、恢复脑组织ATP、ADP、AMP 水平，以改善大鼠的脑缺血再灌注损伤。

2.4从减轻兴奋性氨基酸毒性防治CIRI 补阳还五汤为清代名医王清任创立的一剂活血化瘀药，邱吕军灌胃给予CIRI模型大鼠补阳还五汤，应用脑微透析-高效液相色谱技术检测兴奋性氨基酸在大鼠脑脊液内的变化过程发现，补阳还五汤能使不同时间点脑脊液中Glu，Asp含量下降，因此推测补阳还五汤可能通过抑制CIRI后EAAs的升高而发挥脑保护作用。川芎-赤芍为临床常用的行气活血配伍药对，田淼淼对川芎赤芍等比配伍治疗CIRI展开研究，结果发现，其疗效与尼莫地平基本一致，能协同增强受损脑组织GLAST和GLT-1 mRNA相对表达量，增强氨基酸转运体，促进bFGF、IGF-1浓度表达，从而抑制大脑缺血缺氧后的氨基酸毒性，保护脑神经。丹灯通脑胶囊是基于彝医理论所制现代复方胶囊，由丹参、灯盏细辛、川芎、粉葛四味中药组成，具有活血化瘀、祛风通络的功效。李丹等人研究表明，丹灯通脑胶囊可增加脑血流量、降低脑梗死面积，稳定Glu和Asp含量和海马内Ca2+含量，有效改善CIRI后神经细胞的损伤。

2.5从稳定血脑屏障防治CIRI 李敏等人通过对脑缺血大鼠腹腔注射给于黄芩苷和栀子苷，对缺血脑组织检测发现黄芩苷-栀子苷配伍可能明显降低脑含水量、Na+-K+-ATP酶活力等，抑制了水通道蛋白-4(Aaquaporin- 4，AQP- 4)蛋白的表达，降低BBB通透性，发挥对脑损伤的保护作用。七十味珍珠丸出自藏医经典著作《四部医典》，由珍珠、檀香、降香、九眼石、西红花、牛黄、麝香等药材组成，具有安神活络、醒脑开窍之功效，梁源等人利用伊文思蓝透过法首次研究了七十味珍珠丸对CIRI后血脑屏障的影响，结果表明，与模型对照组相比，七十味珍珠丸组大鼠脑梗死率和缺血侧脑组织伊文思蓝(EB)含量明显降低，显著改善神经行为学异常、增加尼氏小体数，表明它可通过稳定脑损伤大鼠血脑屏障，抑制脑神经进一步损伤。

除上述外，苏合香、姜黄有效成分姜黄素、胡黄连有效成分胡黄连苷Ⅱ、养阴通脑颗粒、活血康脑颗粒同样被证实可通过不同途径调节血脑屏障通透性，发挥抗CIRI的作用。

2.6从调节细胞自噬防治CIRI CIRI过程中通过调节自噬及时清除受损蛋白质和细胞器，对维持脑组织稳态、神经功能正常运行、减轻脑损伤有着重要作用。蒋希成等人利用微量注射器将自噬抑制剂3-MA注入CIRI模型大鼠侧脑室后，大鼠神经功能受损加重，脑梗死区域变大；而腹腔注射雷帕霉素激活自噬后，有效降低了CIRI大鼠神经功能评分、和脑梗死体积，对脑组织具有显著保护作用，说明促进自噬可对CIRI起缓解作用。

β-石竹烯(beta-caryophyllene，BCP)是广泛存在于丁香和肉桂等天然药物中的一种双环倍半萜。饶江燕等人研究表明，经BCP处理的CIRI模型大鼠脑组织Bcl-2和beclin1的表达水平明显上升，LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ明显增高，p62的表达减少，增强细胞自噬，从而保护脑组织。黄芪甲苷是提取自黄芪的一种小分子皂苷，具有抗氧化、抗凋亡、抗炎、抗血小板凝集等功效。张怡等人通过体内外实验研究发现，黄芪甲苷能够有效提高神经细胞的存活率，降低脑组织Bax/Bcl-2值、细胞凋亡率，缩小脑梗死体积、缓解神经功能缺损情况，并可通过激活AMPK/DDiT4/mTOR信号通路调节自噬，及时清除受损细胞和组织，发挥对脑神经细胞的保护作用。芪蛭胶囊是基于CIRI“气虚血瘀夹痰”理论所拟经验方剂，由黄芪、烫水蛭、丹参、地龙、石菖蒲、郁金、当归等药物组成，研究表明其可降低p-PI3K的表达，促进Beclin-1的表达，调控PI3K-Akt-mTOR信号通路适度激活自噬，有效保护缺血缺氧的脑组织细胞。

除上述外，肉桂有效成分肉桂醛、葛根有效成分葛根素、清热化瘀方、通圣片同样被证实可调控CIRI后细胞自噬，一方面，促进脑组织通过适度自噬清除受损细胞和组织，另一方面防止过度自噬损伤正常组织，从而稳定脑组织稳态，维持脑功能。

2.7其他机制防治CIRI 蔚晓晖将麦冬提取物灌胃给予CIRI模型大鼠，结果发现，麦冬提取物可以降低CIRI模型大鼠神经行为评分、脑组织含水量、脑组织梗死体积，提高SOD、GSH-Px活性，降低MDA 含量，抑制CIRI后的氧化应激发挥脑保护作用。陈俊岚等人研究表明，消栓通络颗粒可降低CIRI模型大鼠MDA、NO水平和NOS活力，增加SOD和GSH -PX活力，缓解CIRI后氧化应激反应保护脑组织和神经功能。蒋立勇等人研究表明，丹参通脉胶囊可降低脑组织含水量，减小脑梗死体积，提高局部脑组织血流量，增加微血管内皮细胞的数量，加速脑组织恢复。高文慧研究表明，复方血栓通胶囊能改善皮层神经元损伤，提高神经营养因子含量，诱导轴突再生，促进CIRI受损脑组织恢复。

3 讨论

近年来，CIRI由于其高发性，高死亡率引起医药学者的持续关注，随着医药学者的深入研究，CIRI的发病机制、预防和治疗逐步清晰，大脑局部组织缺血缺氧后，一方面，神经细胞无法通过原来的有氧呼吸获得充足的能量，细胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性降低，致使胞内Na+、Ga+远高于正常值，引起Glu、Asp等兴奋性氨基酸递质大量释放，持续刺激NMDA和非NMDA受体产生大量活性活性氧和氮诱发氧化应激和硝化应激，破坏血脑屏障、促进神经细胞自噬基因的表达和诱发细胞炎症。此外兴奋性氨基酸与并Ga+内流形成恶性循环，进一步导致线粒体功能障碍。另一方面，通过激活小胶质细胞、星形胶质细胞和巨噬细胞，释放大量IL-1β、TNF-α、IL-6等炎性因子进一步诱发炎症反应。这些不同因素通过作用于CIRI不同环节、不同阶段，相互影响，形成恶性循环，共同诱发神经细胞损伤、凋亡，脑组织坏死。CIRI 的主要病理机制见图1。

图1 CIRI的主要病理机制

但当前还存在一些亟待解决的问题：①有关CIRI的分子机制虽有很多理论，但缺乏具体的中心理论，且实验测量方法标准不一，实验设计无创新性，而且关于脑缺血再灌注的模型制备没有较为统一的标准；②有关中药复方用于治疗脑卒中的研究中，中医药特色配伍规律未展现，其配伍优势没有得到良好发挥，研究者只是片面的分析了复方中某位单味药的单体化学成分对某通路和因子的影响，并未涉及中药复方配伍关系和产生的协同作用，也未将中药多种成分在体内的生物过程。③对中药复方用于治疗CIRI的研究基本集中在大鼠脑缺血模型，而CIRI大鼠模型的制作广泛采用的是线栓法，而线栓法所制作的大鼠模型发病机理与临床实际案例存在差别，在大鼠模型表现出来的生物活性是否在脑缺血患者身上表现出相同的活性尚未可知，在大鼠模型上取得的实验结果能否用于临床参考须得进一步研究。

针对以上不足，建议：①在探究脑卒中病理病机的基因分子视点上，深入探究 CIRI 分子生物学机制，采用标准统一的实验测量方法，运用国际上较统一的实验动物模型制备方法；②在研究单味中药及其有效成分的作用机制基础上，需要加强研究中药复方的主要成分间相互影响，从而使君、臣、佐、使在其得到充分的展现，以期在 CIRI分子生物学机制的深入研究及现代中医药预防治疗方面细究具有重要的创新价值。