脂肪组织炎症反应在运动缓解肥胖性肌少症中的作用

刘源 杨风英

摘 要：老年肌少症是指骨骼肌质量和功能的增龄性下降，在肥胖者中，这种增龄性退变更为明显。肥胖和肌肉衰减并存称为肥胖性肌少症，两者相互促进，形成恶性循环。肥胖引发的机体局部和系统慢性低级炎症反应，即脂肪组织炎症反应，被认为是肥胖加重肌肉衰减的本质原因。实践证明运动可以有效抑制肥胖和缓解老年肌肉衰减，但运动是否可以通过影响脂肪组织炎症反应而达到缓解肥胖性肌肉衰减的作用是该研究关注的重点。该研究就目前脂肪组织炎症与老年肌少症的关系以及运动对脂肪组织炎症反应的影响的研究做系统性综述，为进一步探讨运动缓解老年肥胖性肌少症的机制提供线索。

关键词：肌少症;肥胖;炎症;脂肪组织;运动

中图分类号：G804.2;R874   文献标识码：A  文章编号：1006-2076（2022）01-0081-07

Role of Adipose Tissue Inflammation in Exercise Alleviating Obesity Sarcopenia

LIU Yuan1， YANG Fengying2

1.Dept. of P.E.， Shandong Jianzhu University， Jinan 250101， Shandong， China; 2. College of Sports and Health， Shandong Sport University， Jinan 250102， Shandong， China

Abstract：

Sarcopenia refers to the age-related decline in skeletal muscle mass and function. In obese people， this age-related decline becomes more obvious and serious. The co-existence of obesity and muscle atrophy is called obese sarcopenia， and the two deteriorate each other. In obese people， adipose tissue can cause local and systemic chronic low grade inflammatory state， which is named adipose tissue inflammation， has been considered to be the essential cause of aggravating muscle decay. It has been proved that exercise can effectively inhibit obesity and alleviate muscle decay in the elderly. Whether exercise can alleviate obesity muscle decay by affecting the inflammatory response of adipose tissue is unknown. This paper reviews the relationship between adipose tissue inflammation and muscle decay in the elderly and the effect of exercise on adipose tissue inflammation in order to provide clues for further exploring the mechanism of exercise in alleviating obese sarcopenia.

Key words：sarcopenia; obese; inflammation; adipose tissue; exercise

肌少癥 （sarcopenia） 是指骨骼肌质量和功能的增龄性下降，是引起老年人跌倒、骨折、体力下降等的直接原因。骨骼肌作为人体最大的代谢器官，其衰减亦成为肥胖、糖尿病、心脑血管病等衰老相关疾病的诱发因素[1];肥胖是老龄化社会非常严峻的公众健康问题，肥胖造成的机体炎症状态被认为是老年人的最大威胁，尤其是近期关于新型冠状病毒肺炎（COVID-19） 的研究发现，肥胖老年人COVID-19易感并且更容易发展成为重症患者的原因与肥胖导致炎症状态引发的内皮细胞损害关系极为密切[2-3];更值得注意的是，肥胖和sarcopenia往往并存且两者相互加重，共同诱发了多种与衰老相关疾病[1]，其中肥胖者体内脂肪组织 （adipose tissue， AT） 炎症反应亦被认为是肥胖加速sarcopenia的重要机制。实践证明，运动是缓解sarcopenia发生和发展的有效手段，同时运动有效缓解肥胖已被大量实践证实。运动是否可以通过影响脂肪组织炎症反应进而起到缓解sarcopenia的作用目前未见直接研究报道，但基于目前研究中关于脂肪组织炎症反应与sarcopenia的密切关系，以及运动对脂肪组织炎症反应的影响，我们有理由相信运动对脂肪组织炎症反应的有效调控是运动缓解肥胖性肌少症的重要机制。

1 肥胖性肌少症概念的提出及运动对其影响

因肥胖与sarcopenia往往共存，称之为肥胖性肌少症 （obese sarcopenia，OS），尤其是老年人，肥胖加速sarcopenia的同时，骨骼肌质量和功能的低级状态又使肥胖进一步恶化，也被称之为肌肉衰减性肥胖 （sarcopenic obesity， SO），两者形成恶性循环[1]。关于肥胖和sarcopenia间的串扰机制，目前认为肥胖者体内过量的脂肪酸不仅储存在脂肪组织，还可以转运到骨骼肌变成肌肉内脂肪组织 （intermuscular AT，IMAT） 和肌细胞内三磷酸甘油脂质（intramyocellular lipids，IMCLs） 以及脂肪酸衍生物[4]为两者的串扰提供前提。肌内脂肪成分妨碍了线粒体脂肪酸β氧化，使氧自由基生成增加进而诱发细胞凋亡[5]，且影响骨骼肌胰岛素敏感性，导致肌纤维收缩减弱和老年人体力降低[6]。另外，脂肪细胞和骨骼肌细胞虽然分属不同组织，但具有高度同源性，且两者呈现竞争性抑制状态。对骨骼肌细胞和脂肪细胞共培养，发现共培养的肌细胞体积更小，并且与肌萎缩相关的基因和蛋白表达增加[7];肌源性胰岛素样生长因子II （insulin-like growth factors-II， IGF-II）和其结合蛋白（IGF bind protein-5， IGFBP-5）均可以刺激肌细胞的增殖和分化，然而在棕榈酸酯干预情况下，肌细胞IGF-II/IGFBP-5表达显著减低[8]。上述研究结果均证明肌内脂肪成分的过度沉积严重影响了骨骼肌的质量和功能。在我们前期的人群研究中发现，肥胖是老年人sarcopenia 的独立危险因子[9]，同时发现老年人肌衰征越明显其包括肥胖、骨质疏松、心脑血管疾病等代谢相关疾病的发病率就越高[10-11]。以上均构成OS这一概念的有利证据。08F277FE-1812-42D5-97F5-6961A222F407

运动可以有效预防和缓解OS，其机制涉及多方面。运动可以通过增加能量消耗进而达到减肥效果已被大量研究证实，因此运动缓解由肥胖引起的骨骼肌质量和功能下降存在着必然性;此外，运动促进同化类激素分泌，激活成肌因子、抑制肌萎缩因子的表达，激活肌卫星细胞等方面，都被认为是运动预防和缓解sarcopenia的重要原因[12];同时，运动促进骨骼肌表面胰岛素受体表达和其敏感性以及线粒体生物合成等方面的效果[13]均能够缓解由于肥胖对骨骼肌代谢功能的损害，亦成为运动缓解OS的有力证据。值得注意的是，脂肪组织不仅由脂肪细胞构成，还由成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞（如，脂肪组织巨噬细胞）组成，亦被认为是重要的内分泌器官，其分泌的被称为脂肪因子的细胞因子样激素，影响包括骨骼肌在内的其他局部和系统炎性状态;同时衰老脂肪细胞的异位沉积将通过自分泌和旁分泌的形式導致炎症细胞炎性因子产生失控，进而导致骨骼肌和系统性低度炎性状态，如Kalinkovich等人[14]的研究发现，共培养的肌细胞体积和数量减少的主要原因就是脂肪组织诱导的IL-6和IL-1β增加进而导致肌钙蛋白减低以及蛋白合成能力下降。上述脂肪组织炎症反应被认为与sarcopenia的发生发展存在本质联系[15-16]。运动对脂肪组织炎症反应的调控也是运动延缓OS的重要机制。

2 脂肪组织炎症反应及其与sarcopenia的关系

最初被认为是简单的能量储存器的脂肪组织，其本身就含有包括巨噬细胞在内的免疫细胞，且还是活跃的内分泌器官，能分泌瘦素 （leptin）、脂联素 （adiponectin）、抵抗素等脂肪因子，参与影响多种免疫细胞的功能状态和局部以及系统性炎症反应。脂肪组织的上述炎症反应可能是肥胖加速sarcopenia的本质原因。

2.1 脂肪组织巨噬细胞极化与sarcopenia的关系

近年来在对骨骼肌胰岛素抵抗 （insulin resistance， IR） 和2型糖尿病的免疫研究中认识到巨噬细胞在脂肪组织炎症反应中扮演重要角色。巨噬细胞在瘦人中占所有脂肪组织细胞的大约10，而在肥胖者中可达到50，并且瘦人脂肪组织的巨噬细胞以抗炎效应的M2型为主，而肥胖者主要为前炎性效应的M1型，但在不同内环境下两者可以相互转化[17]。M2巨噬细胞可以参与脂肪细胞的胞葬作用 （efferocytosis），促进衰老脂肪细胞的凋亡以利于内环境的稳定;而M1巨噬细胞被发现围绕在濒危脂肪细胞周围阻碍其与蛋白水解性脂肪细胞源抗原的结合，抑制其清除，从而进一步加重机体的炎症状态[18-19]。如Kratz等人研究显示，当持续过度暴露于棕榈酸酯等自由脂肪酸中时，巨噬细胞由M2向M1型转变，引起炎症反应和IR[20]。瘦人脂肪组织的M2型巨噬细胞与抗炎症反应有关，当被2型辅助性T细胞（T-helper type2， Th2） 介质如白介素 （IL） 4，13激活后，产生抗炎症细胞激酶IL-10和IL-1受体抗体（IL1Ra），且M2巨噬细胞可通过IL-10对抗肿瘤坏死因子α （Tumor Necrosis Factorα， TNFα） 诱导的IR[21];然而M1巨噬细胞可以被如γ干扰素 （Interferon γ， IFNγ）、1型辅助性T细胞 （Th1） 等激活，分泌前炎性分子，如TNFα、IL1-β、IL-6、单核细胞趋化蛋白1 （monocyte-chemoattractant protein-1， MCP-1/CCL2） [22]。研究证明TNFα、IL-6可直接促使肌环指蛋白-1（MuRF-1）、肌萎缩Fbox-1蛋白（muscle atrophy F-box-1，MAFbx，也称作Atrogin-1）等肌萎缩因子表达，引起骨骼肌的溶解[23]。早期对于慢性肩袖损伤患者的研究已经发现，损伤部位骨骼肌会出现明显的脂肪异位沉积以及炎性因子如IL-1β和巨噬细胞F4/80、CD68、CD11b聚集现象，促使MuRF-1、Atrogin-1等肌萎缩因子的表达[24]。此外，研究亦发现老年机体脂肪组织巨噬细胞M1/M2比例升高[25]，是导致老年群体脂肪组织炎症状态更为严重的重要原因，也是肥胖老年机体更容易发生肌肉衰减的重要依据。

2.2 肥胖诱导的淋巴细胞免疫反应对sarcopenia的影响

T淋巴细胞在脂肪细胞免疫功能中扮演着重要角色。瘦人脂肪组织富含抗炎性CD4+Th2和调控性T淋巴细胞 （T-regulatory cells， Tregs） 以及非MHC限制性的自然杀伤killer T （iNKT） 细胞，并通过分泌和诱导IL-10的合成来抑制前炎性Th1细胞的扩展[26]。肥胖状态下T淋巴细胞从抗炎性Th2和Tregs向前炎性Th1和Th17细胞转变，进而诱导M1巨噬细胞释放TNFα和IL-6[27]，促使肌萎缩因子的表达[24]。 此外，有研究发现高脂膳食可促使B细胞亚型产生，进而使前炎性IgG2c增加，促使巨噬细胞释放TNFα以及通过激活IFNγ和IL-17进而诱发机体炎性状态[28]。弥漫性大B细胞淋巴瘤导致机体淋巴细胞炎性失控，而多个研究证明骨骼肌功能状态直接影响患者的预后，肌衰征成为大B细胞淋巴瘤病人预后的独立危险因子[29]，进一步说明骨骼肌的功能与淋巴细胞炎症控制之间的相互制约关系。

2.3 脂肪因子的炎症反应及其对骨骼肌的影响

脂肪组织分泌的脂肪因子多种多样，参与调控代谢和免疫，是脂肪组织炎症反应的重要组成部分，并可以通过与肌因子间的对话进而对肌蛋白合成和骨骼肌代谢起到或促进或抑制作用。脂肪因子炎症反应具有两面性，肥胖者脂肪因子往往导致机体的低级炎症状态，进而对机体产生不利影响。肌内脂肪因子的大量分泌更直接导致骨骼肌合成障碍和功能低下，加速sarcopenia 的发生和发展。

2.3.1 瘦素和脂联素的炎症反应及其对骨骼肌的影响08F277FE-1812-42D5-97F5-6961A222F407

瘦素和脂联素主要由白色脂肪组织分泌，近期的研究发现，补充外源性瘦素和脂联素均可显著升高哺乳期大鼠血浆IgG、IgM水平，使脾脏CD8 +淋巴细胞比例升高，以及出现胸腺体积增加等免疫成熟的表现[30]，说明两者均能全面参与机体的免疫调控。脂联素的活性依赖肌小管分泌的脂联素受体，而后激活AMP依赖的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK）和抑制核因子κB （nuclear factor kappa-B， NFκB）信号通路并与单核细胞、巨噬细胞产生TNFα和IFNγ量的降低以及IL-10和IL-1Ra的升高有关[31]，如前所述，TNFα可直接损害人肌小管的分化，影响线粒体生物合成和成肌[24]。值得注意的是，脂联素可通过激活AMPK信号通路的方式刺激骨骼肌和脂肪组织游离脂肪酸氧化和糖摄取，这一效应在肥胖者被削弱[31];高脂膳食小鼠血清脂联素下降伴随Th1 CD4+T升高和Tregs降低以及脂肪组织IL-10的降低[32]，这些炎症特点均可诱导骨骼肌萎缩。人群研究发现，肥胖者体内血清脂联素水平下降与肌生长抑素水平呈负相关[33]并可以作为肌生长抑素的独立危险预测因子[34]，这可能是肥胖加速sarcopenia 的又一重要因素。肌生长抑制素是TGF-β家族成员之一，由骨骼肌表达，并通过抑制IGF-I/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin， mTOR） 信号通路的活性进而抑制肌蛋白合成，并可以加速FOXO介导的肌萎缩以及影响葡萄糖转移体4 （Glucose Transporter 4 ，GLUT4） 和 AMPK活性影响骨骼肌能量摄取和利用[35]。随着年龄增加，肌生长抑素表达增加，尤其是肥胖人群血清肌生长抑素水平显著高于体脂正常人群[36]，动物实验进一步证明这一现象与脂肪组织炎症反应密切相关[35]。與脂联素不同，瘦素与体脂含量呈正相关，瘦素可通过升高单核细胞分泌TNFα，IL-6，IL-12而促进前炎性反应[37]，也被发现可使CD4+细胞分化成能产生IL-17的细胞，并升高IL-17A的水平同是抑制Tregs的形成[38]，如前所述瘦素的这些炎性效应均可通过介导淋巴细胞炎症反应引起骨骼肌衰减[22]。同时肥胖者体内瘦素水平的增加抑制鸢尾素的表达[39]。鸢尾素主要由骨骼肌诱导分泌，可与过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α （peroxisome proliferator-activated receptor γ coactiva-tor-1 ， PGC1α） 互相激活，进而提高小鼠骨骼肌肌管细胞线粒体数量和摄氧能力，同时可激活IGF-1/Akt/mTOR通路与骨骼肌面积，与肌肉力量和代谢能力呈正相关[40]，被认为是肌生长抑素的拮抗因子。另外，肥胖者体内高瘦素水平削弱了鸢尾素降低TNFα和IL-6水平以及诱导M2型巨噬细胞分化的效应[41]，也可能是瘦素促使sarcopenia的另一机制。

2.3.2 骨桥蛋白的炎症反应及其对骨骼肌的影响

骨桥蛋白 （osteopontin， OPN） 可在免疫细胞、脂肪组织和骨骼肌中表达，并调控单核细胞附着转移和分化以及吞噬作用，并且能募集前炎性Th1和Th17细胞转移到脂肪组织[42]。高脂膳食和基因性肥胖小鼠脂肪组织中OPN表达分别升高40和80倍，同时高脂膳食可使OPN在巨噬细胞的表达升高并转运至脂肪组织[43]，提示其参与肥胖相关的脂肪组织炎症反应。多种肌营养不良患者和免疫性肌病患者骨骼肌OPN表达均增加[44-45]。OPN还被发现可诱导巨噬细胞极化，加速骨骼肌炎症进而抑制肌细胞的增殖和分化[42]以及通过介导免疫使肌肉内TGF-β的生成增加进而抑制Duchenne 型肌营养不良基因鼠的肌肉再生[46]。

2.3.3 抵抗素、化学趋化因子和色素上皮源性因子的炎症反应与骨骼肌胰岛素抵抗

抵抗素 （resistin） 因为其介导了肥胖诱导的IR而得名，并可激活NFκB信号通路，升高单核细胞、巨噬细胞以及肝脏干细胞中TNFα、IL-6、IL-12和MCP-1表达。抵抗素不仅在脂肪细胞表达，在骨骼肌中也被检测到，并且当注射IL-6后人体骨骼肌和脂肪组织的抵抗素水平均增加，同时明显影响骨骼肌的氧化代谢能力诱导IR[47]。说明抵抗素对骨骼肌功能具有显著抑制作用，肥胖者脂肪细胞分泌抵抗素水平增加将成为肥胖性肌衰征的又一诱导因素。化学趋化因子 （Chemerin）可在脂肪细胞、巨噬细胞、骨骼肌细胞等分泌，属于脂肪因子家族成员，参与调控脂肪细胞分裂增殖和骨骼肌IR等过程，其表达水平与瘦素呈正相关同时受脂联素水平的抑制。在对C2C12肌管细胞培养实验中发现，Chemerin诱导C2C12细胞向脂肪细胞分化[48]。人群研究发现，Chemerin可诱导骨骼肌胰岛素抵抗，无论是手术减肥还是低热量饮食或运动减肥后血清Chemerin水平均下降[49]。另外Chemerin与TNFα， IL-6等炎性因子间互相诱导，加重局部和整体的炎性状态[50]。上述研究均提示抵抗素和chemerin与炎症、肥胖、骨骼肌病理之间的密切联系。另一个与肥胖、炎症和肌肉病理联系起来的因素是色素上皮源性因子 （pigment epithelium-derived factor， PEDF），它属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的脂肪因子，在骨骼肌和脂肪细胞以及巨噬细胞中均有表达且在肥胖、T2MD、高脂血症患者血清PEDF水平均显著高于正常人群[49]。PEDF与NF-κB、TNFα、 IL-6等免疫因子间均具有相互诱导效应，被认为是其诱导骨骼肌胰岛素抵抗的重要炎性因素[51]。最新一项对T2MD合并慢性肾病患者的8年追踪实验研究发现，患者PEDF水平升高与渐进性骨骼肌质量下降存在直接关系[52]。

以上研究表明，脂肪因子在调控包括骨骼肌在内的局部和系统免疫中发挥重要作用，正常情况下各个系统相互制约达成机体免疫的平衡和协调，但是当机体过度肥胖时，上述平衡出现紊乱，进而导致肥胖——骨骼肌衰减——肥胖加重的恶性循环。08F277FE-1812-42D5-97F5-6961A222F407

3 运动对脂肪组织炎症反应的影响

运动可有效减脂和缓解sarcopenia已经被普遍证明和认可，但是关于运动防治sarcopenia 的机制非常复杂，对其机制的探讨从未停止。虽然目前缺乏运动通过脂肪组织炎症反应的影响进而缓解sarcopenia的直接证据，但鉴于前述脂肪组织炎症反应在肥胖性sarcopenia中的作用，运动对脂肪组织炎症反应的良性调控，将成为运动减肥和防治sarcopenia的有力证据。

3.1 运动的免疫调节作用

近期研究显示，中等强度有氧运动可以通过促使巨噬细胞极化 （M2-M1） 进而缓解脂肪组织炎症状态，减轻肥胖[53]。如前所述，肥胖者脂肪组织M1/M2巨噬细胞比例增加是包括肌衰征在内的衰老相关疾病发生的危险因子[18-20]。因此虽然目前缺乏直接证据，但运动对巨噬细胞极化的这种影响必然成为运动缓解sarcopenia 的重要机制。运动诱导的免疫调节作用早已被证实，并且受运动强度、持续时间和频率影响。在人类和动物模型中，长时间运动和/或剧烈运动被发现导致促炎性细胞因子如IL-6，IL-8，TNF-α和IL-1等增加，NK细胞、T和B淋巴细胞以及嗜中性粒细胞活性降低[54]。因此无论是从能量代谢角度还是免疫调节角度，长时间剧烈运动对于减肥控体和骨骼肌质量及功能均具有不利影响，这也是运动实践中长时间剧烈运动不可取的重要原因;相反，长时间中低强度运动可起到明显的免疫防御作用。近期研究发现，中低强度运动可以增强中性粒细胞氧化活性和巨噬细胞的吞噬能力，增加TCD4淋巴细胞的百分比和IL- 1β含量，减少循环中的TNF-α和IL-6水平[52]，这很重要，因为IL-6和TNF-α的降低会增加抗炎细胞因子的释放，进而抑制过度活跃的免疫反应，促进组织修复[55]，同时对骨骼肌代谢和肌蛋白合成均具有促进作用[31，40];另外，中低强度的锻炼也会增加T细胞產生的抗炎细胞因子IL-4和IL-10等[56]。因此长期中低强度的运动对骨骼肌质量和功能的促进作用与其上述良性的免疫调节效果存在相关性，但是目前尚缺乏直接数据支持，有待进一步研究证实。

3.2 运动对脂肪因子的影响

如前所述，肥胖者脂肪因子的促炎效应是肥胖性肌萎缩的重要原因，在运动减肥的大量研究中发现运动可有效调控脂肪因子趋于炎症稳态，因此运动通过对脂肪因子的影响以及通过肌因子和脂肪因子之间的对话进而起到缓解sarcopenia的作用存在必然性。近期研究指出，长期低强度有氧运动有效提高肥胖者和体重正常者脂联素/瘦素比值，缓解肥胖者胰岛素抵抗[57-58]。Jandova等人最新发表的Meta分析结果详实阐述了长期运动对血清鸢尾素水平的提高以及对机体的效应，指出运动导致的鸢尾素水平的提升不仅对骨骼肌代谢功能和肌蛋白合成具有促进作用，并且也是运动改善认知功能的重要靶点[59]。在早期运动减肥机制探讨中发现运动可降低血清骨桥蛋白的浓度[60]，近期在探讨运动对肾衰模型小鼠的心功能影响研究中亦发现运动对心肌收缩功能的促进作用与运动降低骨桥蛋白含量有关[61]。肥胖者体内抵抗素和Chemerin以及PEDF的增加是引起胰岛素抵抗等骨骼肌代谢功能异常的重要原因[47，49]。运动可降低血清抵抗素、Chemerin和PEDF的浓度已经被大量研究证实[62-63]。如，近期对7-9岁肥胖女孩的研究发现，12周的有氧加抗阻运动使血清抵抗素显著下降，脂联素显著升高，并且在停止训练4周后血清脂联素和抵抗素迅速反转，其减肥效果也出现反弹[64]。

上述研究提示，运动可以通过调节脂肪组织炎症反应进而起到缓解肥胖和胰岛素抵抗等作用，虽然未见有运动调控脂肪组织炎症反应进而缓解sarcopenia 的直接证据，但是鉴于脂肪组织炎症反应与sarcopenia间的密切联系，其成为运动缓解肥胖性肌少症的重要介导机制存在必然性。但这种必然性需要我们开展进一步研究来证实。

4 小 结

肥胖性肌少症是老龄化社会严峻的公共卫生问题，尽管前人已经做了大量研究，但其机制及防控手段的研究任重道远，对于我们探索防治衰老相关疾病的措施具有重要意义。已有的研究提示，脂肪组织炎症反应通过异位IMAT和IMCLs激发骨骼肌炎症反应，除诱发sarcopenia之外，还激发了全身系统性慢性炎症状态。这种炎症状态的危害涉及多个方面，如，世卫组织报告中提出，肥胖的老年人尤其是合并糖尿病、心血管疾病等慢性疾病人群是新型冠状病毒肺炎的易感者并且更容易发展成重症患者，与该人群普遍存在的低级炎症状态诱发的内皮细胞损害密切相关[2-3]。衰老是生命的自然规律，具有不可逆性，但肥胖和肌少症可通过合理的生活方式进行干预，科学运动锻炼是关键，运动在防治肥胖症的同时还可促进骨骼肌的质量和功能，实现良性循环。虽然运动防治肥胖性肌少症的机制复杂，但已有的研究提示运动对脂肪组织炎症反应的影响在运动防治肥胖性肌少症过程中的作用不容忽视，并亟需进一步探讨。

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