路易体痴呆前期的概念和研究性诊断标准

邓永宁 张萌 王瑾 曹红梅 屈秋民

路易体痴呆(dementia with Lewy bodies，DLB)是继阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)之后第二位引起痴呆的神经系统疾病，以波动性认知障碍、帕金森症、快速眼动期睡眠行为紊乱(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)及视幻觉等为核心临床特征[1]。DLB诊断须首先须符合痴呆诊断标准，在此基础上依据DLB临床特征和生物标志物等判断痴呆是否由DLB所致[2]。

DLB病因和发病机制目前尚不清楚，其特征病理改变是大脑皮层广泛路易小体(Lewy body，LB)形成，其主要成分是α-synuclein聚集。研究证明，在DLB痴呆发生前十余年，大脑皮层即已有路易小体形成，随病程进展，患者逐渐从无症状性脑病理改变发展到轻度认知功能减退(mild cognitive impairment，MCI)，最后进展为痴呆(图1)[1]。因此，DLB是一个连续的病理过程，可分为无症状期、痴呆前期和痴呆期[1]。关于痴呆期DLB的临床特征及诊断标准已有较多描述，但是对于DLB痴呆前期关注不足，本文结合国内外文献，对DLB痴呆前期的概念、临床特征及研究性诊断标准进行综述。

注：DLB：路易体痴呆 图 1 DLB的临床病理过程模式图[1]

1 DLB痴呆前期

DLB痴呆前期是指DLB患者在达到痴呆诊断标准前出现的一些DLB相关的临床表现，包括MCI以及非认知功能损害的一系列症状(如帕金森症、RBD、精神行为异常、谵妄等)[3]。这些表现与LB病理改变密切相关，有些可先于痴呆15年出现[4]。而无症状期DLB，虽更早于DLB痴呆前期，但此时患者没有任何DLB相关的临床表现，只能依靠生物标志物或病理检查做出诊断，很难识别。因此，早期识别DLB痴呆前期有利于在病理负荷较小时进行早期干预，帮助患者提前规划，进行一些锻炼和行为训练等非药物干预，同时也可为早期药物干预研究提供条件。

2 DLB痴呆前期临床特征

DLB痴呆前期可表现为MCI、谵妄、神经精神症状、RBD、帕金森症及自主神经功能障碍等[5]。

2.1 轻度认知功能减退DLB(MCI-LB)DLB痴呆前期常表现为MCI，并可具有波动性[6]。MCI是指患者认知功能较前轻度下降，但是尚未引起日常生活能力下降，可以保持原来的社交、工作及学习生活[7]。MCI-LB指由于LB病理改变引起的MCI。与AD-MCI不同，MCI-LB主要表现为复杂注意障碍、信息处理速度减慢、执行功能减退和视觉辨别、视觉综合和图形绘制等视觉和空间识别受损，语言流利性减退，而记忆力和命名能力相对保留[8-11]。DLB所致认知障碍常存在明显波动，每次持续时间不等，多为数十分钟至数小时[12]，早期MCI-LB波动性认知障碍的程度较轻且频率较低，随着病情进展认知障碍波动更加明显。

2.2 谵妄谵妄是一种以注意力障碍缺陷为核心症状的急性临床综合征，常有认知损害、觉醒水平下降和警觉性降低，患者对周围环境认识及反应能力下降，可表现为紧张，恐惧和兴奋不安，甚至冲动攻击行为[13]。谵妄可能由多种因素引起，包括手术、感染/败血症、发热或其他全身性疾病，或继发于使用或突然停用酒精或精神活性药物[13]。部分DLB痴呆前期患者可首先表现为谵妄[3，14]。DLB所致谵妄常无明显诱因，突出表现为注意力缺陷、注意力不集中或者注意分散，可伴有意识水平下降。DLB痴呆前期患者中，43%患者可出现谵妄或明显意识水平波动[15]。与AD相比，DLB患者早期出现谵妄比例更高(25%比7%，P=0.001)，其中1/4 DLB患者可反复出现谵妄[16]；诊断DLB前1年谵妄发生率显著增加〔17.63/100(人·年)比3.2/100(人·年)，P<0.001〕[14]；在已诊断DLB的患者中，发生过谵妄的患者比其他类型痴呆更多见，住院比例高于其他类型痴呆，且持续时间较长[14]。

2.3 精神行为异常DLB痴呆前期亦可以精神行为异常为首发症状，早期发生视幻觉是DLB特征性临床表现之一[17]。与AD相比，DLB精神行为症状更常见，发生更早，常于痴呆出现前数年开始，包括焦虑、抑郁、幻觉、妄想、错觉等[17]。DLB痴呆前期的视幻觉常表现为形象生动、反复发作的视幻觉，看到不存在的人或动物等，夜间多发[16，18]。视幻觉早期表现常较轻微而不具体，随着病情进展，可反复发生、形象鲜明而生动[19-20]。少数患者，还可表现为其他形式的幻觉，如听幻觉、嗅幻觉[19]。

2.4 帕金森症帕金森症是DLB的重要表现，可出现在85%的DLB患者中[2]，常发生于认知障碍前，以运动迟缓、肌强直及震颤为主要表现，部分患者痴呆前也可不出现[3，6]。帕金森病(Parkinson disease，PD)所致帕金森症需具备运动迟缓伴静止性震颤、肌强直或两者兼有，而DLB所致帕金森症并不一定包含所有主征，这些主要特征只要出现一个，即可记录用作诊断依据评定，同时DLB患者中典型的静止性震颤较少[2，21]，且对左旋多巴类药物反应不良[22]，其诊断可参照帕金森症诊断标准[23]。

2.5 RBDRBD是DLB痴呆前期的重要临床表现[4，24]，伴认知功能减退的RBD对诊断DLB痴呆前期更有价值。RBD是指快速眼动睡眠中异常的行为，伴有多导睡眠图(PSG)中快速眼动期睡眠中肌肉失迟缓[25]，可表现为睡眠中说梦话，大喊大叫，肢体活动或拳打脚踢，甚至起床活动[25]，其发作频率不定，可每晚发作或间隔发作。RBD是DLB重要的临床特征[2，26-28]，也是其他α-synuclein相关疾病(如PD、MSA)重要临床表现，甚至可在痴呆或帕金森症前数年或数十年出现[29]。PSG监测确定的RBD是DLB特征性生物标志物，对于DLB诊断具有较大价值[30]。此外，DLB痴呆前期患者亦可出现其他类型睡眠障碍，如伴有白日嗜睡、易打盹、白天睡眠时间可能超过2 h[26]。

DLB痴呆前期相关RBD诊断尚无确定诊断标准。确诊RBD需存在明确的睡眠中行为异常，被伴侣或家人发现，并排除其他可能引起类似RBD的原因[27]，如非快速眼动期睡眠障碍(睡眠行走、睡眠交谈或其他非快速眼动睡眠阶段出现的行为)、阻塞性睡眠呼吸暂停、觉醒混淆或夜间癫痫发作等[5]。PSG监测确诊RBD对DLB痴呆前期更有诊断价值，没有PSG的情况下，使用优化的睡眠问卷可降低RBD假阳性的风险，其敏感性和特异性可达90%以上[31]。一项对RBD患者长达12年的随访研究表明，73.5%RBD患者发展为神经退行性疾病，其中56.5%表现为帕金森症，43.5%表现为痴呆[5，24]。其中认知变化在预测RBD转化为原发性痴呆和帕金森症中具有一定价值，存在认知减退的RBD患者更易转化为MCI或DLB[32]。因此，对RBD患者进行认知筛查，可帮助判断其更可能转化为痴呆还是帕金森症。RBD是α-synuclein相关疾病的早期表现，但尚难以预测RBD患者会先转化为DLB，还是帕金森症(PD或MSA)。由PSG确诊RBD合并MCI可能提示潜在LB疾病。特发性RBD是LB疾病的早期特征表现，但亦存在PD和DLB患者无RBD表现，这表明RBD并不能体现帕金森症的整个疾病谱[30]。因此，RBD在DLB痴呆前期预测中的价值仍需进一步确定。

2.6 自主神经功能障碍、嗅觉丧失和其他非特异性DLB前驱症状目前尚无针对这些症状的研究诊断标准。DLB患者在首诊时常主诉自主神经功能障碍，25%～50%主诉便秘、直立性头晕、尿失禁、勃起功能障碍、出汗增加或唾液增加[33-35]。对单纯自主神经障碍患者进行6年随访发现，34%转化为明确的α-synuclein病，包括DLB(52%)、PD(24%)或MSA(24%)[36]。但因老年人自主神经功能障碍尚有多种其他原因，自主神经症状无论单独出现还是联合出现，预测DLB的准确性均较低[37]。嗅觉减退也经常发生于DLB和PD前驱期[30]，也是PD的支持标准之一，但其特异性不高，也可见于其他非DLB疾病，因此出现这些症状时需结合其他临床表现综合判断。

3 DLB痴呆前期三种常见类型的研究性诊断标准

大脑皮层LB广泛形成是DLB病理诊断金标准，是DLB诊断的直接标志物，因标本不易获取难以在临床诊断中应用，因此目前DLB诊断主要依靠临床特征和可获取的间接生物标志物[2]。DLB痴呆前期研究性诊断标准及特殊临床特征识别亦建立在临床特征及生物标志物基础上，关于表1-3中DLB生物标志物需参照2017年DLB诊断标准中的生物标志物[2]。DLB痴呆前期表现复杂多样，MCI-LB、谵妄起病DLB及精神症状起病DLB是其三种常见类型[38]。本文针对MCI-LB进行研究性诊断标准探讨，对谵妄或精神症状起病的两种DLB类型进行临床特征要点总结。

3.1 MCI-LB研究诊断标准

3.1.1MCI-LB研究诊断标准：2020年McKeith等参照DLB诊断标准[2]，提出了MCI-LB的研究性诊断标准(表1)[5]。诊断很可能MCI-LB，必须符合MCI诊断标准，有两项以上DLB核心临床特征(波动认知障碍、视幻觉、RBD、帕金森症)，有或无提示性生物标志物均可。如果患者仅有一项核心临床特征，则至少有一项以上提示性生物标志物(SPECT/PET显示基底节区DAT减少、123I-MIBG心肌同位素摄取率降低或PSG证实REM睡眠期不伴肌肉迟缓)。诊断可能MCI-LB，必须符合MCI诊断标准，患者仅有一项DLB核心临床特征，而无提示性生物标记物；或者患者无DLB核心临床特征，但是有一项或以上提示性标记物。

表1 MCI-LB临床研究性诊断标准[5]

由表1可见，MCI-LB的诊断策略是在临床特征和生物学标志物基础上诊断可能或很可能MCI-LB。临床可能或很可能是指是否为LB疾病的可能性而不是MCI症状的可能性。结构化的诊断工具可帮助识别DLB的核心临床症状，这些症状可能在认知损害前、同时或之后出现。MCI-LB阶段波动性认知障碍程度和发生频率比DLB阶段轻。轻微而不具象的幻觉可出现在反复发生、鲜明而生动的视幻觉之前。可能MCI-LB标准使用可提高临床可疑病例的诊断率，从而促进进一步临床和生物学标记物的研究。一些可能MCI-LB症状组合可提供更好的预测指标，比如多认知域非遗忘性MCI与临床确定RBD同时存在提示进展为DLB可能性大，而仅单个认知域受损的遗忘性MCI加认知障碍波动预测进展为DLB的可能性稍低，不同临床特征和生物标志物的组合其应用还需要进一步研究[5]。

此外，DLB支持性临床特征可由于继发于其他原因而减少其诊断特异性，但仍可用作LB疾病的提示性证据，尤其是这些症状持续存在或同时出现(表2)。支持性临床特征常存在于DLB中，可支持DLB诊断，但并不具备诊断特异性，应常规进行询问。潜在生物标志物有助于DLB痴呆前期诊断评估，但尚无充足证据表明其对于早期诊断的敏感性和特异性。随着新证据的出现，这些标志物有望成为DLB痴呆前期的特异性指标(表2)。如果存在脑血管病、其他脑部疾病或躯体疾病足以解释全部症状和临床体征，则不支持MCI-LB诊断。

表2 DLB支持性临床特征及潜在生物标志物

3.1.2MCI-LB与PD-MCI鉴别：PD-MCI是由PD引起，常由PD患者、照料人或医生发现[22]。PD-MCI与MCI-LB有很多相似之处，PD-MCI亦影响注意及执行功能，存在视空间功能和记忆受损[32，46]；PD-MCI患者大多也表现为非遗忘性MCI，如为遗忘性MCI，PD-MCI常表现为多个认知域受损的遗忘性MCI[47]。如果患者同时存在MCI和帕金森症，需鉴别是MCI-LB还是PD-MCI，可参照以下三点鉴别：(1)如果帕金森症和MCI出现时间和顺序明确，可参考“1年原则”区别MCI-LB和PD-MCI，如帕金森症状出现1年之内发生认知障碍更倾向MCI-LB[22]；(2)如不能确定帕金森症和MCI出现的时间，则更倾向于诊断MCI-LB，但需要详细回顾整体临床症状演变过程；(3)MCI-LB认知障碍程度比PD-MCI更重[48]，但并不能以此鉴别个体患者。

3.2 谵妄起病DLB临床特征部分DLB痴呆前期以谵妄起病，称为谵妄起病DLB痴呆前期(delirium-onset DLB)[5]。谵妄本身可能由多种因素引起，包括手术、感染/败血症、发热或其他全身性疾病，或继发于使用或突然停用酒精或精神活性药物。DLB患者比AD患者更易出现谵妄，谵妄可在痴呆前出现。当谵妄具有下列特征时，应高度怀疑谵妄起病DLB[49]：(1)无明显诱因的谵妄，缺乏引起谵妄的常见诱因，如感染、电解质紊乱、药物、饮酒、戒断等。(2)谵妄持续时间长或者反复发作，尤其无明显诱因且持续数日的谵妄。(3)谵妄消失后认知功能未恢复正常或逐渐下降，即使未到痴呆程度，也高度提示谵妄起病DLB痴呆前期。

波动性认知障碍、明显警觉性和觉醒度变化是DLB的核心临床特征[1]。许多病例报告显示谵妄可作为DLB早期特征，包括没有明显认知损害的患者[49]。发病年龄较晚DLB患者中谵妄更为常见[5]。DLB的波动性认知障碍、注意力不集中与谵妄具有相似性[49]，但对其共同的神经生物学基础目前了解甚少，尤其病理学研究更少。尽管在流行病学队列研究中，尸检发现谵妄和LB病理之间没有直接联系，但调查发现α-synuclein相关疾病患者术后发生谵妄的风险显著增加[50]。

早期识别以谵妄起病DLB非常重要。因大多数谵妄治疗指南推荐抗精神病药物作为一线治疗，而DLB患者对抗精神病药物高度敏感，不恰当使用抗精神病药物，可增加致残率和病死率。因此在被诊断为谵妄的患者中，应该仔细寻找其他DLB特征，进行DLB生物标志物检查，特别是一些复发性、无诱因或长时间谵妄的患者更应详细排查。目前尚无谵妄起病DLB痴呆前期诊断标准，本文总结了谵妄起病DLB的临床特征(表3)，期望有助于早期识别谵妄起病DLB，减少医源性损害。

表3 谵妄起病DLB临床特征要点[5]

3.3 精神症状起病DLB临床特征一些DLB痴呆前期以精神症状起病，称为精神症状起病DLB痴呆前期(psychiatric-onset DLB)。精神症状起病DLB典型临床表现是晚发性重度抑郁症或者晚发性精神病，包括视幻觉、其他形式的幻觉、系统性妄想。精神症状起病DLB具有以下特点：(1)老年期无明显诱因的晚发重度抑郁症或晚发的精神病，包括冒充者综合征(capgras syndrome，CS)[51-52]。CS是一种妄想误识别综合征，患者错误地认为对自己很重要的人被另一个完全相同的替代者取代[53]。发生CS者，冒名顶替者也可替换为一个无生命体或动物，常出现在精神科和非精神科病例中，包括脑损伤患者[54]。(2)可表现为老年期无诱因的淡漠、焦虑或抑郁；(3)DLB所致精神症状，无论是幻觉、妄想或者抑郁焦虑，往往症状重。当老年人无明显诱因出现重度精神症状时，一定要注意是否为DLB痴呆前期。

早期临床研究提示DLB可表现为原发性精神障碍[55]，但随着对DLB认知障碍和运动障碍的关注，研究者对此类病例的关注减少[17，19-20，56]。晚发性重度抑郁症和晚发性精神病是DLB最常出现的精神障碍[57]，往往严重到需要住院治疗，与轻度行为障碍不同。其精神症状可包括视幻觉和其他形式的幻觉，以及系统性错觉，可包括CS、淡漠、焦虑和抑郁[51]。仅根据精神病性症状或神经心理学特征，不易区分精神病性症状起病的DLB和非DLB引起的晚发性精神病[56]。精神症状引起的运动迟缓，如语言迟缓、思维和身体运动，与帕金森症运动障碍相似；而静止性震颤或肌张力增高则更有特异性，比运动迟缓更有助于抑郁起病DLB痴呆前期的诊断[58]；同时精神药物引起的帕金森综合征可能会使诊断复杂化。认知障碍出现前发生的视幻觉对提示潜在LB病理有重要价值。与所有α-synuclein相关疾病一样，RBD也可作为DLB的标志物，但需注意一些抗抑郁药也可导致RBD[59]，应注意鉴别。虽然DLB精神症状往往伴随着轻度认知障碍，但当精神病性症状显著时，进行认知评估很困难。以精神病性起病DLB患者认知波动发生频率尚未确定[5]。

123I-MIBG心肌同位素显像有助于精神症状起病DLB的诊断[20，58]。在35例大于50岁合并运动迟缓的首发抑郁症患者中，6年随访发现18例患者发展为临床确诊的DLB，且18例均存在高碳酸血症通气反应(ventilatory response to hypercapnia，VRH)异常，提示存在严重自主神经功能障碍，而17例VRH正常患者在研究期间均未转化为DLB。转化为DLB患者，最常见精神障碍是同时具有精神病和抑郁的特征；且转化为DLB患者对抗精神病药物、抗抑郁药和抗焦虑药高敏感率高于非转化组[58]。这些发现提示，精神病性症状是DLB早期表现之一，但仍需进一步研究确定其作为预测DLB的价值[20]。

总之，如何确定晚发精神疾病患者是否存在DLB尚有一定困难。因DLB患者对抗精神病药物高度敏感，精神症状起病DLB则更易发生医源性风险，导致发病率和死亡率的增加。因此，提高对精神症状起病DLB的认识十分必要，因目前还不足以为精神疾病起病的DLB建立正式标准，本文对精神症状起病DLB临床特征进行了总结(表4)，以期帮助精神专科或其他科室临床医生意识到这种可能性的存在。对于晚发的无明显诱因的重度抑郁症或精神疾病患者，应进行DLB相关临床特征及生物标志物筛查，有助于早期识别精神症状起病DLB，减少医源性损害。

表4 精神症状起病DLB的临床特征要点[5]

综上，DLB痴呆前期概念及研究性诊断标准的意义在于进一步强调DLB是一个连续的疾病谱，从无症状期到MCI、精神行为异常，最后发展为痴呆期，一定程度上为DLB的早期诊断和早期治疗奠定了基础。但是应该明确，单纯依靠临床表现诊断DLB痴呆前期存在较大挑战，必须结合特异性生物标志物，提高诊断的准确性，以早期识别DLB痴呆，从而早期干预，改善预后。