不同糖耐量水平人群胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素变化及与胰岛素早相分泌关系

郭智慧，李 会，项 蕊，张卫欢，李秋云，赵莉莉，褚鹿鹿

及时发现糖尿病前期人群并对其进行有效干预是预防或延缓糖尿病发生的关键［1-2］。 胰岛素/胰高血糖素（Glucagon，GCG）比值是决定血糖浓度的重要因素。 胰高血糖素样肽1 （Glucagon- like peptide-1，GLP-1）的主要生理功能为促进胰岛素分泌和合成、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛素/胰高血糖素比值处于平衡状态［3］。 本研究观察不同糖代谢状态人群口服糖耐量试验（Oral glucose tolerance test，OGTT） 后血糖、 胰岛素分泌、 胰高血糖素和GLP-1 的变化， 分析不同糖代谢状态GCG、GLP-I与早相胰岛素分泌的关系。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2020 年1 月～2021 年12 月于唐山市开滦总医院进行糖尿病筛查人群中抽取糖耐量正常和糖耐量受损 （Impaired glucose tolerance，IGT）者各30 例，另选取同期于本院内分泌科初诊的T2DM 患者30 例， 分为糖耐量正常组、IGT 组、T2DM 组。3 组年龄、性别、体质量指数（BMI）等一般临床资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。 研究通过伦理委员会批准。

纳入标准：（1）年龄＞40 岁；（2）糖耐量受损诊断参照 《中国成人糖尿病前期干预的专家共识》，空腹血糖＜7.0 mmol/L，糖负荷后2 h 血糖≥7.8 mmol/L，但＜11.1 mmol/L［4］；（3）2 型糖尿病诊断参照《中国2 型糖尿病防治指南》［1］；（4）T2DM、IGT未进行降糖治疗；（5）签署知情同意书。 排除标准：（1）合并严重心脑血管疾病；（2）肝肾功能异常；（3）合并胃肠道系统疾病；（4） 合并感染等可能影响糖代谢的疾病；（5）孕妇及哺乳期妇女；（6）恶性肿瘤患者；（7）BMI ≥28 kg/m2。

1.2 方法 口服葡萄糖耐量试验：抽取空腹静脉血后在5 min 内喝完含75 g 葡萄糖的水，分别于0.5、1、1.5、2 h 抽取静脉血检测血糖、胰岛素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽1 水平。 早相胰岛素释放指数（insulin release index，IRI）为葡萄糖负荷后0.5 h 胰岛素与同一血标本测定的血糖值之比值，即（0.5 h胰岛素-0 h 胰岛素）/（0.5 h 血糖-0 h 血糖）。 GCG和GLP-1 的曲线下面积（AUC）采用近似梯形公式法计算，即（0 h 值+2 h 值）/2+0.5 h 值+1 h 值+1.5 h值。 分析GCG、GLP-1 与IRI 的关系。

1.3 统计学处理 使用SPSS 25.0 软件进行数据分析，计量资料呈正态分布，以（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验， 二分类变量和连续变量相关性分析采用Spearman 相关分析， 以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组OGTT 不同时点血糖变化 T2DM 组在各时点平均血糖均高于正常组， 在1、1.5 和2 h 的平均血糖均高于IGT 组，IGT 组在0.5、1、1.5 和2 h 的平均血糖均高于正常组，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。 见表1。

表1 3 组OGTT 不同时点血糖变化比较（mmol/L，±s）

表1 3 组OGTT 不同时点血糖变化比较（mmol/L，±s）

注：与正常组比较，aP ＜0.05；与IGT 组比较，bP ＜0.05

组别 例数正常组 30 IGT 组 30 T2DM 组 30 0 h 0.5 h 1 h 1.5 h 2 h 5.13 ± 0.27 8.91 ± 1.31 8.47 ± 1.58 7.29 ± 1.47 6.26 ± 0.91 6.17 ± 0.56 10.96 ± 1.71a 12.70 ± 1.44a 11.03 ± 1.25a 9.47 ± 0.86a 7.32 ± 1.29a 12.54 ± 2.08a 15.27 ± 2.21ab 15.64 ± 2.95ab 13.98 ± 3.36ab

2.2 3 组OGTT 不同时点胰岛素变化 正常组胰岛素平均最高值在糖负荷后1 h，IGT 组和T2DM 组均延后，平均最高值出现在1.5 h。 T2DM 组在各时点平均胰岛素均低于正常组，在0.5、1、1.5 和2 h 的平均胰岛素均低于IGT 组，IGT 组在0.5 h 低于正常组在1、1.5 和2 h 均高于正常组， 差异均有统计学意义（P ＜0.05）。 见表2。

表2 3 组OGTT 不同时点胰岛素变化比较（uIU/ml，±s）

表2 3 组OGTT 不同时点胰岛素变化比较（uIU/ml，±s）

注：与正常组比较，aP ＜0.05；与IGT 组比较，bP ＜0.05

组别 例数正常组 30 IGT 组 30 T2DM 组 30 0 h 0.5 h 1 h 1.5 h 2 h 7.76 ± 4.78 91.42 ± 47.75 105.38 ± 46.14 84.26 ± 50.11 56.72 ± 23.09 10.21 ± 5.83a 62.34 ± 40.12a 109.65 ± 52.77 114.14 ± 48.28a 97.64 ± 37.52a 11.46 ± 5.42a 36.26 ± 18.67ab 55.92 ± 29.07ab 71.23 ± 36.61ab 64.03 ± 36.96ab

2.3 3 组OGTT 不同时点胰高血糖素变化 T2DM组在各时点平均胰高血糖素均高于正常组和IGT组，IGT 组在0.5 h、1 h、2 h 高于正常组， 差异均有统计学意义（P ＜0.05）。 见表3。

表3 3 组OGTT 不同时点胰高血糖素变化比较（ng/L，±s）

表3 3 组OGTT 不同时点胰高血糖素变化比较（ng/L，±s）

注：与正常组比较，aP ＜0.05；与IGT 组比较，bP ＜0.05

组别 例数正常组 30 IGT 组 30 T2DM 组 30 0 h 0.5 h 1 h 1.5 h 2 h 97.65 ± 18.73 143.94 ± 38.67 136.27 ± 36.91 135.48 ± 29.16 124.87 ± 26.05 94.88 ± 20.57 166.09 ± 35.23a 153.54 ± 37.14a 142.88 ± 30.46 139.72 ± 24.13a 164.60 ± 52.38ab 210.32 ± 63.51ab 208.48 ± 56.35ab 200.07 ± 60.33ab 193.85 ± 57.62ab

2.4 3 组OGTT 不同时点GLP-1 变化 T2DM 组在 各 时 点，IGT 组 在0.5 h、1 h、1.5 h、2 h 的 平 均GLP-1 低于正常组，T2DM 组在0.5 h、1 h、1.5 h、2 h的平均GLP-1 低于IGT 组，组间差异有统计学意义（P ＜0.05）。 见表4。

表4 3 组OGTT 不同时点GLP-1 变化比较（pmol/L，±s）

表4 3 组OGTT 不同时点GLP-1 变化比较（pmol/L，±s）

注：与正常组比较，aP ＜0.05；与IGT 组比较，bP ＜0.05

组别 例数正常组 30 IGT 组 30 T2DM 组 30 0 h 0.5 h 1 h 1.5 h 2 h 45.38 ± 20.34 127.83 ± 48.05 136.76 ± 58.23 110.47 ± 55.45 68.36 ± 26.79 41.66 ± 20.51 66.40 ± 38.75a 73.82 ± 62.76a 64.59 ± 36.15a 57.28 ± 27.43a 35.29 ± 14.60a 46.74 ± 18.34ab 64.81 ± 32.49ab 55.08 ± 19.36ab 42.84 ± 20.11ab

2.5 GCG、GLP-1 与早相IRI 关系 胰高血糖素与早相胰岛素指数负相关（r=-0.359），GLP-1 与早相胰岛素指数正相关（r=0.467）。

3 讨论

正常情况下，餐后升高的血糖能直接调控抑制GCG 分泌，有研究发现2 型糖尿病患者餐后血糖升高的同时，胰高血糖素水平也明显升高［5］。在本研究中， 糖负荷后，T2DM 组的GCG 在试验期间始终处于高水平，IGT 组的GCG 低于T2DM 组， 但始终高于正常组，3 组中各时点GCG 值均是T2DM 组高于IGT 组高于正常组。 说明胰高血糖素的分泌异常也是导致血糖浓度能力降低发生2 型糖尿病的原因之一。

GLP-1 是脑肠肽中一种， 主要由肠道细胞分泌， 为肠—胰岛素轴中调节胰岛素释放的重要激素，其与GCG 具有同源性，由胰高血糖素原水解而成，具有刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，促进胃排空和诱发饱腹感抑制食物摄入等多种生理作用［6-7］。 肠促胰岛素GLP-1 对调节机体葡萄糖稳态有多重影响，其促胰岛素分泌的机制是结合胰岛β 细胞G 蛋白耦联受体，使β 细胞内环磷酸腺苷浓度升高，增加细胞内钙浓度，增强胰岛素出胞，促使分泌的胰岛素可占整个餐后胰岛素分泌总量的50%以上［8］。 在本研究中，3 组的GLP-1 曲线以正常组最高，IGT 组居中，T2DM 组最低， 正常组GLP-1在升高后呈现明显下降趋势，但T2DM 组和IGT 组则明显低平。 说明肠促胰岛素功能受损。

进一步观察GCG 和GLP-1 的曲线下面积，可见随着糖调节受损程度加重，GCG 呈上升趋势，GLP-1 呈下降趋势，且与胰岛素早相分泌具有相关关系。 多个研究表明胰岛素对胰高血糖素的分泌有抑制作用， 其对于GCG 的调节具有葡萄糖浓度依赖性，葡萄糖浓度升高时则抑制GCG 的分泌［9-10］。糖尿病或糖调节受损时，胰岛素通过旁分泌作用抑制GCG 分泌的正常负反馈机制被削弱， 导致GCG的合成分泌亢进。 糖耐量正常者在糖负荷后30 min时达到胰岛素分泌高峰， 胰高血糖素浓度迅速下降。2 型糖尿病者早相胰岛素的分泌减少，后相分泌减少和延迟使对GCG 的抑制减弱， 这种分泌异常在糖耐量受损时即已出现， 这也是本研究中GCGAUC 与早相IRI 呈负相关的原因。

综上所述，胰岛素和胰高血糖素两种激素的分泌异常在糖耐量受损时即已出现，随着糖调节受损程度加重，糖负荷后GCG 水平逐渐升高，而GLP-1水平逐渐减低。早相胰岛素分泌的降低与GLP-1 的低分泌和GCG 的高分泌相关。