2型糖尿病合并骨质疏松的中老年患者血清骨钙素与糖脂代谢及骨密度的关系

杨倩，任增花，李利娟，龙威，左晟

上海交通大学附属第六人民医院老年病科，上海 201306

在2型糖尿病(T2DM)患者中，尤其是老年人群，骨质疏松症及骨折的发生普遍存在，给患者家庭和社会带来很大的经济负担[1]，研究显示糖尿病是股骨干骨折的一种独立危险因素[2]。T2DM与髋部骨折发生率之间的关系为正相关[3-4]。目前常用骨密度(BMD)和骨转换水平测定对T2DM患者的骨健康进行评价。骨钙素(OCN)是由成骨细胞合成并分泌的一种非胶原蛋白，少部分OCN进入外周血发挥内分泌代谢作用，大部分OCN被吸收进入骨基质中参与骨重建。血清中OCN的含量与各种骨代谢紊乱中的骨转化率相关，OCN被视为骨转换标志物。本研究分析血清OCN与糖脂代谢及骨密度之间的关系，探究血清OCN水平对中老年T2DM合并骨质疏松患者的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年6月至2020年12月在上海市第六人民医院住院的T2DM患者179例，年龄51～91岁；男性85例，女性94例且均已绝经1年以上。根据双能X线(DXA)测量的骨密度水平将患者分为3组：①T2DM骨质正常组(骨密度T值>-1)；②T2DM骨质减少组(-2.5<骨密度T值≤-1)；③T2DM骨质疏松组(骨密度T值≤-2.5)。本研究经上海交通大学附属第六人民医院伦理委员会审查通过(编号：2021-009)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：符合WHO 1999年T2DM诊断的50岁以上患者。排除标准：①1型糖尿病患者，由于服用糖皮质激素引起的继发性糖尿病患者，其他特殊类型糖尿病患者；②甲状腺炎、甲状旁腺功能亢进、原发性/继发性甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症等患者；③危急重症患者，包括严重心肺肾疾病及晚期恶性肿瘤；④已发生骨折患者；⑤严重营养不良及长期卧床的患者；⑥正在服用双膦酸盐、钙剂、性激素、华法林等药物影响骨代谢的患者；⑦合并视听及肢体障碍无法配合完成DXA检测的患者。

1.3 研究方法 收集受试者的基本情况，包括性别、年龄、糖尿病病程、人体测量学资料(身高、体重、腰围、臀围)，计算体重指数(BMI)。检测所有患者的糖脂代谢指标：包括空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。采用生物电阻抗法测量内脏脂肪面积(VFA)和皮下脂肪面积(SFA)；采用放射免疫分析法检测血清骨钙素(OCN)水平。同时，采用双能X线吸收仪进行腰椎及左髋关节骨密度测定(L1～L4，颈部、转子、内部、Ward三角)。

2 结果

2.1 基本资料比较 3组间糖尿病病程、糖脂代谢指标(FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与骨质正常组比较，骨质减少组及骨质疏松组中女性占比均升高，而骨密度指标均降低(P<0.05)；与骨质正常组和骨质减少组比较，骨质疏松组年龄和OCN均升高，而人体测量学指标(BMI、WC、HC、VFA、SFA)均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组间临床资料比较

2.2 OCN与一般资料、糖脂代谢及骨密度的相关性分析 采用单因素相关性分析发现，在骨质正常组中，OCN仅与HbA1c呈负相关；在骨质异常组(骨质减少+骨质疏松)中，OCN与BMI、WC、HC、VFA、HbA1c、T值(L1～L4)均呈负相关(P<0.05)，而与年龄、糖尿病病程、空腹血糖、空腹血脂及左髋关节骨密度均无明显相关(P>0.05)。见表2。

表2 OCN与临床资料的相关性分析

2.3 中老年T2DM合并骨质异常组中OCN相关因素的回归分析 在校正年龄、BMI、血糖、血脂等因素的影响后，以OCN作为因变量，经多元线性回归分析发现，在骨质异常组中，VFA、HbA1c、L3仍与OCN相关(P<0.05)，见表3。

表3 中老年T2DM合并骨质异常患者中OCN相关因素的多元回归分析

2.4 中老年T2DM患者中OCN水平与骨质疏松的相关性分析 以血清OCN的平均水平为界值，血清OCN≥12.53 μg/L为影响因素，分析OCN与骨质疏松的关系。由表4可以看出，骨质正常组/骨质异常组的OR值为0.363(P=0.003)，表明血清OCN水平与T2DM合并骨质疏松有关，即血清OCN水平偏高的T2DM患者发生骨质疏松的风险则升高。

表4 中老年T2DM患者中OCN水平对骨质疏松的影响(例)

3 讨论

本研究发现，与骨质正常组和骨质减少组比较，骨质疏松组患者人体测量学指标(BMI、WC、HC、VFA、SFA)均降低，提示低体重及较小的腰围、臀围和内脏脂肪面积的患者更易发生骨质疏松，这与相关研究[5]一致，表明适当的“肥胖”可以增加骨质量及骨矿密度。本研究从骨代谢角度分析发现，T2DM合并骨质疏松患者中骨代谢调控激素OCN水平升高，提示该类患者中骨骼代谢较为活跃，可代表骨转化水平的综合状态。进一步探究中老年T2DM患者中OCN的相关影响因素时发现，在T2DM骨正常组中，OCN仅与HbA1c呈负相关(r=-0.348，P=0.009)，由此可见，该类患者中负向影响OCN的因素较少，血糖控制状态不佳致使成骨细胞分泌合成OCN减少。有动物研究表明雄性大鼠在患糖尿病3～4周后血浆OCN水平降低，原因可能为高血糖状态引起成骨细胞的功能受抑制及数量减少[6]。本研究发现，在T2DM骨质异常组中，BMI、WC、HC和VFA均与OCN呈负相关，经回归分析发现，VFA对OCN的分泌与合成负向影响最大。研究[7]发现血浆总OCN水平除与BMI呈负相关外，还与总体脂和躯干体脂呈负相关。Bao等研究了来自社区的1 481例绝经后女性和1 768例男性人群，发现血清OCN水平随着脂肪面积的增加而下降，无论在男性还是女性人群中血清OCN水平均是腹内脂肪聚集的独立影响因素[8]。同时，本研究发现骨质疏松患者中OCN升高与腰椎L1～L4骨密度降低相关，当以OCN≥12.53 μg/L为影响因素，分析OCN与骨质疏松的关系时，发现血清OCN水平高的T2DM患者发生骨质疏松的风险升高，这与中国人群骨质疏松预防项目(OPP)[9]研究结果一致，提示肥胖相关指标VFA可能通过影响OCN的合成来介导T2DM与骨质疏松的关系。

OCN是骨基质中含量最丰富的特异性非胶原蛋白，是骨骼形成过程中产生较晚的标志物，OCN表达于成骨细胞基质矿化期，由成骨细胞合成类骨质时释放到细胞外基质；OCN的作用是维持骨的正常矿化速率，与骨转换相关，可以抑制软骨的矿化以及异常骨的羟磷灰石结晶形成[10]；因此，OCN能够反映骨代谢的总体水平。本研究发现，在骨质异常患者中，OCN与腰椎L1～L4骨密度呈负相关(r=-0.392，-0.336，-0.377，-0.309；P<0.05)，而在骨质正常组中两者无相关性；由此可见，OCN对高转换型T2DM骨质疏松患者的筛查意义重大。进一步分析OCN与骨质疏松的关系，发现血清OCN水平高的T2DM患者发生骨质疏松的风险升高(OR=0.363，P=0.003)。研究发现，在T2DM男性中，OCN的每1次标准差增加都与所有部位(全腰椎、股骨颈和全髋关节)的骨密度降低显著相关[11]。本研究提示，血清OCN水平与腰椎骨密度呈负相关(P<0.05)，而与髋关节骨密度无相关(P>0.05)[12]。Yamauchi等[13]也发现OCN与腰椎及股骨颈BMD之间均存在显著负相关；当调整了年龄、身高和体重之后，多元回归分析显示，血清OCN水平与腰椎BMD呈显著负相关(P=0.015)，但与股骨颈BMD无相关(P=0.095)。以上研究表明，血清OCN水平的增加反映骨转化率升高、骨质流失速度增快，进一步导致更加严重的骨质疏松，尤其是腰椎骨质疏松的风险增加。Jagtap等[14]报道了绝经后骨质疏松症女性在使用阿仑膦酸钠(70 mg/周，持续3个月)治疗后血清OCN水平显著降低。Moshen等[15]研究也发现在用阿仑膦酸盐治疗45 d和90 d后血清OCN水平均明显下降(P=0.009，P<0.001)。由此可见，OCN不仅可以反映中老年T2DM患者骨质疏松程度，对骨质疏松治疗的效果评价也具有价值。