不同促排卵方案联合宫腔内人工授精对多囊卵巢综合征所致不孕患者子宫内膜厚度、妊娠结局的影响

辛秀

【摘要】 目的：探讨不同促排卵方案联合宫腔内人工授精（IUI）对多囊卵巢综合征（PCOS）所致不孕患者子宫内膜厚度、妊娠结局的影响。方法：选取2018年1月-2019年1月佳木斯市妇幼保健院收治的120例PCOS致不孕患者，按照随机数字表法分为枸橼酸氯米芬（CC）组与来曲唑（LE）组，每组60例。分别采用枸橼酸氯米芬、来曲唑促排卵，并行IUI术。比较两组的卵泡发育情况、性激素[促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌激素（E2）、孕酮（P）]水平、子宫参数及妊娠结局。结果：促排卵治疗后，CC组排卵数、平均卵泡≥14 mm个数均多于LE组，卵泡发育成熟率低于LE组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组促排卵治疗之日到HCG日时间、未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS）发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组HCG日血清FSH、LH、E2、P水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。LE组IUI日子宫内膜厚度高于CC組，HCG日子宫动脉PI、RI均低于CC组，差异均有统计学意义（P<0.05）。IUI日，两组子宫内膜厚度均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组HCG日的PI、RI均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组多胎妊娠、异位妊娠、流产率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。CC组的临床妊娠率低于LE组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：来曲唑促排卵治疗能增加PCOS致不孕患者子宫内膜厚度，提高子宫内膜容受性，来曲唑促排卵方案联合IUI能提高患者妊娠率，值得推广。

【关键词】 多囊卵巢综合征 不孕 氯米芬 来曲唑 宫腔内人工授精 子宫内膜厚度 妊娠结局

The Effect of Different Ovulation Induction Programs Combined with Intrauterine Insemination on the Endometrial Thickness and Pregnancy Outcome of Infertility Patients Caused by Polycystic Ovary Syndrome/XIN Xiu. //Medical Innovation of China， 2022， 19（11）： 0-022

[Abstract] Objective： To investigate the effects of different ovulation induction programs combined with intrauterine insemination （IUI） on the endometrial thickness and pregnancy outcome of infertility patients with polycystic ovary syndrome （PCOS）. Method： A total of 120 patients with infertility caused by PCOS admitted to Jiamusi Maternal and Child Health Hospital from January 2018 to January 2019 were selected， they were divided into Clomiphene Citrate （CC） group and Letrozole （LE） group according to random number table method， with 60 patients in each group. Clomiphene Citrate and Letrozole were used for ovulation induction， and IUI was performed. Follicular development， sex hormone [follicle-stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）， estrogen （E2）， progesterone （P）] levels， uterine parameters and pregnancy outcomes were compared between two groups. Result： After ovulation induction treatment， the number of ovulation and the number of average follicles ≥14 mm in the CC group were higher than those in the LE group， and the follicle maturation rate in the CC group was lower than that in the LE group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the time to HCG day of ovulation induction treatment and the incidence of luteinization unruptured follicle syndrome （LUFS） between the two groups （P>0.05）. There were no significant differences in serum FSH， LH， E2 and P levels between the two groups on HCG day （P>0.05）. The endometrial thickness in the LE group was higher than that in the CC group on IUI day， and the uterine artery PI and RI on HCG day in the LE group were lower than those in the CC group， the differences were statistically significant （P<0.05）. On IUI day， endometrial thickness in both groups were higher than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. PI and RI on HCG day in both groups were lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the rates of multiple pregnancy， ectopic pregnancy and abortion between two groups （P>0.05）. The clinical pregnancy rate in the CC group was lower than that in the LE group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Letrozole ovulation induction therapy can increase the endometrial thickness and endometrial receptivity of infertility patients with PCOS， Letrozole ovulation induction program combined with IUI can increase the pregnancy rate， and it is worthy of promotion.

[Key words] Polycystic ovary syndrome Infertility Clomiphene Letrozole Intrauterine insemination Endometrial thickness Pregnancy outcome

First-author’s address： Jiamusi Maternal and Child Health Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.11.005

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性常见的生殖系统疾病，患病率8%～13%[1]。PCOS的发生与个人生活方式、遗传因素、心理应激因素等密切相关，临床表现有多毛、痤疮、肥胖、不孕等[2]。PCOS患者不孕的主要原因是机体内分泌紊乱，阻碍卵泡的正常发育，使患者排卵稀少甚至长期不排卵[3]。同时，PCOS患者促黄体生成素（LH）异常导致了卵母细胞的成熟和受精受到影响，增加妊娠失败的风险，且易导致患者流产[4]。此外，子宫内膜容受性也是影响PCOS所致不孕患者妊娠的重要因素，PCOS患者由于排卵异常，子宫内膜分泌不良，子宫内膜发育受阻碍，导致其容受性降低，增加妊娠失败的概率[5]。随着辅助生殖技术的发展及促排卵药物不断出现，使PCOS所致不孕患者的妊娠率有所提高。目前PCOS所致不孕患者助孕治疗中的促排卵药物较多，常用的有枸橼酸氯米芬（CC）、来曲唑（LE）等，促排卵的作用机制不同，选择适宜的促排卵药物具有重要的意义。本研究观察了不同促排卵方案联合宫腔内人工授精（IUI）对PCOS所致不孕患者子宫内膜厚度、妊娠结局的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月-2019年1月佳木斯市妇幼保健院收治的120例PCOS致不孕患者。纳入标准：（1）符合中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组制定的《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》中诊断标准[6];（2）年龄<35岁;（3）至少一侧输卵管通畅;（4）垂体泌乳素水平正常，月经周期第1～3天性激素水平正常;（5）男方精液处理后活动精子≥100万，畸形率≤96%。排除标准：（1）存在生殖泌尿系统畸形、感染;（2）合并严重遗传疾病;（3）合并精神心理疾病;（4）长期酗酒;（5）合并凝血功能障碍、出血倾向。按照随机数字表法将患者分为CC组和LE组，每组60例。该研究已经伦理学委员会批准，患者知情研究且签署IUI术前知情同意书。

1.2 方法 （1）促排卵方案，月经周期第2、3天采用Mindray DC-75彩超仪进行阴道超声检查卵巢窦泡卵储备。月经第5天或撤药性出血第5天开始促排卵。CC组给予氯米芬（生产厂家：华润双鹤药业股份有限公司，批准文号：国药准字H11020546，规格：50 mg）50～150 mg/d，口服，连续治疗5 d。LE组给予来曲唑片（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H19991001，规格：2.5 mg）5 mg/d，口服，连续治疗5 d。采用阴道超声监测卵泡发育、子宫内膜，若连续用药5 d后未出现直径>10 mm的优势卵泡，联合应用尿促性素（生产厂家：马鞍山丰原制药有限公司，批准文号：国药准字H20045720，规格：75单位）或重组人促卵泡激素（生产厂家：长春金赛药业股份有限公司，批准文号：国药准字S20150007，规格：75 IU）37.5～150 IU/d，直至HCG日。（2）IUI术：至少有1个卵泡直径≥18 mm或至少2个卵泡直径≥17 mm，宫颈黏液评分≥8分，用排卵试纸测尿样本，若显示两条红线表示尿黄体生成素（LH）阳性，当天给予注射用绒促性素（HCG，生产厂家：马鞍山丰原制药有限公司，批准文号：国药准字H34023361，规格：1 000单位）10 000 U肌内注射（HCG日）诱发排卵，24 h后行IUI。若尿LH阴性，当天晚上肌内注射HCG 10 000 U，36 h后行IUI。若术前子宫内膜厚度<8 mm且经治疗无改善，则征求患者意见行二次IUI。IUI术前，男方禁欲3～7 d，手术当天常规取精液，采用密度梯度离心法处理。女方排空膀胱，取膀胱截石位，无菌生理盐水擦洗外阴、阴道，擦拭宫颈黏液。使用一次性宫腔内移植管吸取0.5 mL处理后的精液注入宫腔，停留2～3 min，患者静卧30 min。超声显示排卵后，肌内注射黄体酮（生产厂家：广州白云山明兴制药有限公司，批准文号：国药准字H44020229，规格：

1 mL︰20 mg）40 mg/d予以黄体支持，治疗14 d。术后14 d行血β-hCG或尿hCG检查检查是否妊娠，hCG（+）视为生化妊娠，术后5周行B超检查有无原始心管搏动或宫内孕囊确认是否临床妊娠。成功妊娠者继续给予肌注黄体酮至有胎心搏动，再逐渐减量，并持续随访妊娠情况。未妊娠者停药。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组卵泡发育情况。促排卵治疗后，采用超声检查卵泡发育情况，包括排卵数、平均卵泡≥14 mm个数、卵泡发育成熟率（卵泡直径>18 mm），记录促排卵治疗之日到达HCG日时间、未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS），LUFS诊断标准：尿LH（+），注射HCG后96 h超声检查显示卵泡未排或者继续增大，基础体温升高。（2）比较两组激素水平。HCG日在注射HCG前，采集外周静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min，取血清检测促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌激素（E2）、孕酮（P）水平。（3）比較两组子宫参数。采用超声测量子宫各项参数，包括治疗前子宫内膜厚度、IUI日子宫内膜厚度、治疗前子宫动脉搏动指数（PI）、HCG日子宫动脉PI、治疗前子宫动脉阻力指数（RI）、HCG日子宫动脉RI。（4）比较两组妊娠结局。包括临床妊娠、多胎妊娠、异位妊娠、流产率。hCG（+）视为生化妊娠;B超检查有原始心管搏动或宫内孕囊确认视为临床妊娠。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 CC组年龄20～34岁，平均（28.02±1.55）岁;不孕年限1～9年，平均（2.72±0.25）年;原发性不孕36例，继发性不孕24例;体重指数19.60～30.45 kg/m2，平均（26.75±2.52）kg/m2;平均卵泡直径≥14 mm个数0～2个，平均（1.37±0.12）个;基础FSH（9.89±2.03）IU/L;基础LH（5.16±1.02）IU/L;基础E2（40.36±4.15）pmol/L;基础P（0.59±0.04）ng/mL。LE组年龄21～33岁，平均（27.96±1.62）岁;不孕年限1～8年，平均（2.70±0.24）年;原发性不孕39例，继发性不孕21例;体重指数19.51～30.76 kg/m2，平均（26.59±2.49）kg/m2;平均卵泡直径≥14 mm个数0～2个，平均（1.36±0.15）个;基础FSH（9.91±2.11）IU/L;基础LH（5.09±1.05）IU/L;基础E2（40.63±3.97）pmol/L;基础P（0.60±0.05）ng/mL。CC组34例应用尿促性素，26例应用重组人促卵泡激素;LE组35例应用尿促性素，LE组25例应用重组人促卵泡激素。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组卵泡发育比较 CC组促排卵治疗之日到HCG日时间为（16.17±0.15）d，LE组为（16.21±0.16）d;CC组LUFS发生率为3.33%（2/60），LE组为1.67%（1/60）。两组促排卵治疗之日到HCG日时间、LUFS发生率比较，差异均无统计学意义（t=1.413，P>0.05;字2=0.342，P>0.05）。促排卵治疗后，CC组排卵数、平均卵泡≥14 mm个数均多于LE组，卵泡发育成熟率低于LE组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组HCG日血清FSH、LH、E2、P水平比

较 两组HCG日血清FSH、LH、E2、P水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.4 两组子宫参数比较 治疗前，两组子宫内膜厚度、子宫动脉PI、RI比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。LE组IUI日子宫内膜厚度高于CC组，HCG日子宫动脉PI、RI均低于CC组，差异均有统计学意义（P<0.05）。IUI日，两组子宫内膜厚度均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组HCG日的PI、RI均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组妊娠结局比较 CC组临床妊娠率为15.00%（9/60），低于LE组的31.67%（19/60），差异有统计学意义（字2=4.658，P=0.031）。CC组多胎妊娠率、异位妊娠率、流产率均为11.11%（1/9），均高于LE组的5.26%（1/19），但差异均无统计学意义（字2=0.315，P=0.575）。

3 讨论

PCOS以雄激素过高、持续无排卵、卵巢多囊改变为主要表现，易因排卵障碍造成不孕，70%～80%的PCOS患者经治疗后可实现妊娠[7]。经过促排卵治疗后行IUI能够提高PCOS不孕患者的妊娠率。

CC是一种抗雌激素药物，半衰期长达5 d，能够结合下丘脑雌激素受体阻断雌激素的负反馈作用，刺激促性腺激素释放激素分泌，促进卵泡发育成熟，是以往治疗PCOS所致不孕患者的一线药物[8]。LE是一种芳香化酶抑制剂，半衰期仅为45 h，其能抑制雄激素转化成雌激素，使雌激素水平下降，并阻断雌激素的负反馈作用，促进卵泡发育成熟，且对子宫内膜无明显影响[9-10]。本研究结果显示，CC组排卵数、卵泡≥14 mm个数均多于LE组，卵泡发育成熟率低于LE组（P<0.05），而两组间的到达HCG日时间、LUFS发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），与既往文献[11-12]报道基本类似。原因与CC、LE作用不同有关，CC结构和雌激素相似，同时具有雌激素、抗雌激素作用，能作用于下丘脑、卵巢、垂体等，较长时间地结合雌激素，促进卵泡生长、发育、排卵[13-14]。而LE不与雌激素受体结合，利于卵泡中晚期时雌激素继续发挥负反馈作用，利于卵泡发育，提高卵泡发育成熟率[15]。LUFS排卵障碍性疾病，指的是卵泡成熟但不破裂而黄素化[16]。本研究结果显示，两组间均有LUFS发生但差异无统计学意义。提示，CC、LE均有一定的概率引起LUFS，可能是卵巢功能异常、下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常、内环境改变等单因素作用也可能是多因素协同作用所致，具体原因尚未清楚[17-18]。本研究结果显示，两组HCG日的血清FSH、LH、E2、P水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。提示，CC、LE促排卵治疗对患者的激素水平的影响无明显差异。

本研究结果显示，CC组患者的IUI日子宫内膜厚度较薄。分析原因可能为CC半衰期长，能够持续较长时间结合雌激素受体，使晚卵泡期的雌激素水平较低，卵泡不生长、不排卵，使子宫内膜较薄[19]。另本研究结果显示，IUI日，两组子宫内膜厚度均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组HCG日的PI、RI均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。LE组IUI日子宮内膜厚度高于CC组，HCG日子宫动脉PI、RI均低于CC组，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示，使用CC促排卵治疗的HCG日子宫血液灌注欠佳，原因可能为CC不利于子宫内膜发育，影响子宫血液灌注[20]。从妊娠结局来看，CC组的患者临床妊娠率较LE组低（P<0.05）。考虑是由于CC虽然促排卵有较高排卵率，但对子宫内膜影响大，子宫内膜较薄，子宫容受性差，导致妊娠率低。

综上所述，来曲唑促排卵治疗能增加PCOS致不孕患者子宫内膜厚度，提高子宫内膜容受性，来曲唑促排卵方案联合IUI能提高患者妊娠率，值得推广。

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（收稿日期：2021-10-14） （本文编辑：张明澜）