糖尿病患者，你了解依帕司他吗

糖尿病是常见的代谢系统疾病，该病的并发症较多，其中最为常见的是糖尿病周围神经病变（DPN），即患者出现与周围神经功能障碍有关的临床症状，对其生活质量造成严重影响。

多种因素共同作用，导致糖尿病周围神经病变

糖尿病周围神经病变的发病机制比较复杂，主要与代谢紊乱、免疫损伤、血管损伤、缺乏神经营养因子以及氧化应激反应有关。当患者血糖增高或不能控制，血管、血浆晶体、肾脏、神经组织中的葡萄糖含量明显增高，醛糖还原酶激活，山梨醇途径明显增强，其结果为山梨醇在血管、血浆晶体和神经等组织中堆积。山梨醇在神经组织中堆积，也就引起周围神经病变。

糖尿病周围神经病变是多种因素共同作用的结果，由于发生发展机制复杂，患病后即使血糖得到有效的控制抑或是胰腺移植，也依然难以恢复。由于缺乏统一的诊断标准和检测方法，糖尿病周围神经病变患病率在10%～50%不等，致残率高达46.6%。

糖尿病周围神经病变是2型糖尿病患者常见的微血管并发症，具有多样性、不典型性及病情隐匿等特征。约50%的患者无临床症状，需要医生专业检查才能被发现。有症状的患者也表现不一，可能出现感觉的异常，诸如灼烧感、针刺感、电击感等。疼痛表现在临床也较为常见。病情进一步发展会引发感染，增加患者非创伤性截肢和死亡的风险，严重影响患者身体健康及生存质量。

根据病变的分布范围，临床将其分为6种类型，分别是远端对称性多发性周围神经病变、近端运动神经病变、局灶性单神经病变、非对称性多发局灶性神经病变、多发神经根病变和自主神经病变。其中以远端对称性多发性周围神经病变最为常见。

在控制血糖的基础上对症用药

临床针对糖尿病周围神经病变的治疗方案主要分为控制血糖以及神经病变的对症治疗，对症治疗药物主要包括营养神经药物、抑制醛糖还原酶活性药物、抗氧化应激药物、改善微循环药物及中药等。

1.营养神经药物：活性维生素B12制剂。如甲钴胺，可以修复并营养神经，改善症状、体征及神经传导速度。

2.抑制醛糖还原酶活性药物：依帕司他是一种醛糖还原酶抑制剂，能抑制神经阻滞山梨醇堆积，改善糖尿病神经病变的主观症状和神经传导速度，提高神经Na+-K+-ATP酶活性，直接清除活性氧簇和自由基，保护血管内皮功能。

3.抗氧化应激药物：硫辛酸是一种抗氧化因子，不仅可降低神经组织的脂质氧化，还可抑制醛糖还原酶等。但食物会影响硫辛酸的吸收，因此需和食物分开服用。此外，硫辛酸不稳定，需要遮光保存。

4.改善微循环药物：通过扩张血管、改善血液高凝状态和微循环，提高神经细胞的血氧供应，可有效改善糖尿病周围神经病变的临床症状。常用药物有贝前列素钠、胰激肽原酶、巴曲酶、己酮可可碱、前列地尔等。

5.治疗疼痛药物：目前推荐用于糖尿病神经病变镇痛治疗的有抗抑郁药（如阿米替林、度洛西汀）、抗惊厥药（普瑞巴林、加巴喷丁）、阿片类镇痛药（如曲马多）等。

6.改善细胞能量代谢药物：如乙酰左卡尼汀，能有效缓解糖尿病神经病变患者的疼痛，还可以改善其神经纤维再生和振动知觉，改善糖尿病神经病变患者神经电生理参数。

7.中药、中成药：方剂可选补阳还五汤、芍药甘草汤、当归四逆汤等；中成药可选木丹颗粒、血塞通软胶囊、银杏叶滴丸、丹红注射液、复方丹参滴丸等。

以上药物均是处方药，需在医生的明确诊断下开具处方，并在医生或药师的指导下使用，切勿自行购买使用。

可逆性抑制醛糖还原酶活性，减少山梨醇堆积

前面提到，糖尿病周围神经病变的发生，是因为持续高血糖状态下，过剩的葡萄糖不能被正常利用，会在醛糖还原酶的作用下转化为山梨醇。研究表明，醛糖还原酶是多元醇代谢途径中的重要介质，而山梨醇在神经细胞内的蓄积会造成神经元的变性和肿胀、功能下降。

正常健康人体细胞大约有5%葡萄糖经过多元醇通路，而糖尿病患者该通路异常激活，约30%葡萄糖进入此通路。多元醇通路的异常激活是糖尿病慢性并发症的主要发病机制之一，而醛糖还原酶的激活被认为是导致糖尿病并发症的一个重要原因，临床上能够抑制醛糖还原酶已成为治疗糖尿病并发症的一个方向。

依帕司他是一種可逆性的醛糖还原酶抑制剂，可通过可逆性抑制醛糖还原酶的活性来减少果糖和山梨醇在细胞内的堆积，恢复Na+-K+-ATP酶和肌醇的活性，增加内皮细胞一氧化氮（NO）的形成，抑制蛋白激酶C信号通路、内皮细胞的黏附、高糖介导的中性粒细胞和内皮黏附因子的表达，减少糖尿病患者的羧甲基赖氨酸产物，从而治疗糖尿病周围神经病变，改善疼痛、麻木等症状。单药长期治疗可有效改善症状、延缓疾病进展、促进神经传导速度，尤其是血糖控制良好，微血管病变轻微的患者。

联合甲钴胺联合治疗周围神经病变效果显著

除了依帕司他，临床常用治疗糖尿病周围神经病变（DPN）的药物还包括甲钴胺。二者在治疗DPN上孰强孰弱呢？

先看甲钴胺，它是维生素 B12的衍生物，是在中间的钴分子上结合了一个甲基集团，更容易进入神经细胞，通过促进胞内蛋白、核酸和脂质等的代谢，修复神经组织，促进轴突的再生和髓鞘形成改善周围神经症状。

依帕司他是一种醛糖还原酶抑制剂，使得醛糖还原酶的活性受到可逆性的抑制，从而有效减少山梨醇、果糖的堆积，恢复细胞内Na+-K+-ATP酶的活性，减轻神经细胞的变性、水肿，减少神经细胞的损伤，提高周围神经的传导速度，调节微血管，促进微循环血液供给可以防止缺血血管损伤，且患者无明显不良反应。它在治疗糖尿病周围神经病变方面有良好的疗效，使神经传导速度加快，相关临床症状改善，同时改善氧化应激指标。

依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的机制较为复杂，以往的研究均有报道表明，依帕司他可以改善糖尿病周围神经病变患者的症状，但其能否通过改善患者治疗前后的氧化应激指标来达到治疗尚不得知。有研究表明，依帕司他在提高周围神经传导速度的同时，还可降低丙二醛（MDA）和8-尿羟基脱氧乌苷酸（8-OHdG），提高超氧化物歧化酶（SOD），增强机体的抗氧化能力，降低组织的损伤，故推测这种治疗糖尿病周围神经病变的差异，是由于依帕司他在抗氧化应激能力和降低氧化应激对组织损伤方面优于甲钴胺所致。

总之，依帕司他和甲钴胺这两种药物是通过不同的途径治疗糖尿病周围神经病变，在医生指导下联合治疗能改善临床表现，增强治疗效果，促进神经传导。

用药后出现“血尿”别担心

依帕司他为口服药，是棕色薄膜衣片，除去薄膜衣后显桔红色。每片含依帕司他50mg。成人通常剂量每次50毫克（1片），每日3次，于饭前半小时温水口服。作为目前上市的唯一可逆性的醛糖还原酶抑制剂，依帕司他在临床治疗使用中非常广泛。其副作用通常表现为——

1.可能出现过敏症状：偶见红斑、水疱、皮疹、瘙痒。

2.可能影响肝功能：偶见胆红素、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、γ-谷氨酰转移酶（γ-GTP）升高。

3.可能引起消化系统症状：偶见腹泻、恶心、呕吐、腹痛、食欲不振、腹部胀满感、胃部不适。

4.可能影响肾功能：偶见肌酐升高。

5.其他症状：极少见眩晕、头晕、颈痛、乏力、嗜睡、浮肿、肿痛、四肢痛感、麻木、脱毛。

除此外，应用依帕司他还有如下注意事项：

1.依帕司他是处方药，适合糖化血红蛋白7.0% 以上患者使用，应该在医生明确诊断后，由医生开具处方进行使用，切勿自行购药服用，以免发生意外。依帕司他的储存条件为室温避光密闭保存，平时家庭储存药品应放置在儿童不能接触的地点，以防儿童误食。

2.患者服用本品后，尿液可能出现褐红色，此现象属于正常现象。因为依帕司他在人体内代谢后，药物含有的罗丹宁骨架在碱性尿液中呈褐红色，这不是药物副作用，因此不必担心，但有些检测项目（如胆红素酮体）可能会受到影响。

3.过敏体质史者应慎用依帕司他。一旦出现过敏表现，应立即停药，并进行适当处理。患者连续服用本品12周而无效应考虑改换其他治疗。

4.目前依帕司他对于孕妇及哺乳期妇女用药尚无安全性资料，因此，孕妇在需要使用本品时应极为慎重，权衡其利弊后再决定是否使用。在动物试验中表明本品可通过乳汁排泌，因此，哺乳期妇女应避免使用本品。对于孕妇或哺乳期妇女，需要服用依帕司他前，应咨询医生或药师。

5.依帕司他尚无儿童用药安全性的经验。如果儿童患者需要服用本品，应咨询医师或药师。

6.老年患者在使用依帕司他前，因充分考虑自身身体状况，因老年人的生理机能改变，使用本品时应考虑适当减量。

7.对于肝肾功能不全的患者，服用依帕司他前应告知医生自己的健康情况，医生会根据患者的具体情况来决定是否用药或药物的剂量，用药时患者应密切观察自身情况，如有不适请及时与医务人员联系。

8.依帕司他与其他药物相互作用尚不明确，因此和其他药物联合应用时，应密切观察。如果发现不适症状，应立即停药，并及时和医务人员联系。

拓展链接 哪些药物可能引起尿液变化

临床上不少药物会导致患者服用后尿液颜色变化，有些是服药后的正常现象，而有些则是由于药物不良反应导致的。还有一部分，是由于疾病因素导致的。

1.有些药物服用后会引起尿液颜色的变化，这种尿液的变化属于正常现象，停药后即可恢复正常。

？能引起尿液颜色变成红色的药物：依帕司他、酚酞片（果导片）、乙酰苯胺、苯妥英钠、氯丙嗪、苯琥胺、奋乃静、水杨酸、氨基比林等。

？能引起尿液颜色变成黄色或橙色的药物：黄连素、复合维生素B、四环素、维生素B2、大黄、磺胺嘧啶、多柔比星、华法林等，这些药物会使尿液呈现深浅不同的黄色或橙色；而服用抗结核药利福平后，可使尿液甚至汗液都变为橙红色。

？能使尿液呈现棕色的药物：呋喃唑酮、呋喃妥英、磺胺类、蒽醌类、氯喹、伯氨喹啉、番泻叶、非那西汀、左旋多巴、甲基多巴、奎宁及其衍生物可使尿液放置后变暗棕色。

？能使尿液颜色呈现蓝色或绿色的药物：利尿药氨苯碟定会使尿液产生淡蓝色荧光；使用阿米替林、亚甲蓝、吲哚美辛、西咪替丁后，尿液会变成蓝绿色。

？能使尿液呈现黑色的药物：使用高价铁制剂，服用治疗帕金森常用的左旋多巴等药物，尿液可能呈现暗黑色。

2.一些药物不良反应能引起尿液變色。

有些药物的不良反应会导致患者尿液变色，遇到此类情况要及时就医。

？能引起绿色尿液的药物：长期大量使用吲哚美辛的患者，不仅会损害肝脏，还可以引起绿胆素血症，尿液呈绿色。

？能引起黑褐色尿液的药物：抗疟药奎宁，其毒性为急性溶血性反应，会产生黑褐色的血红蛋白尿。

？能引起血色尿的药物：治疗类风湿性关节炎和痛风的药物保泰松，以及庆大霉素、丝裂霉素、万古霉素等，肾毒性都较强，大量使用易损害肾小球血管，表现为血尿。化疗药环磷酰胺可能会引起出血性膀胱炎，出现血尿。