瑞德西韦中间体合成技术

＊田立民

（山东三牧新材料科技有限公司 山东 272000）

瑞德西韦是吉利德科学公司所研发的一种广谱抗病毒药物，是冻干粉针类静脉注射剂，主要作为核苷类RNA依赖的RNA聚合酶竞争性抑制剂，瑞德西韦在进入到机体之后，可从细胞水平上实现对病毒感染问题进行控制，此后，大量的动物实验与体外实验也纷纷表明，其针对RNA病毒引发的疾病均有显著功效。临床实践发现在为病毒感染患者提供瑞德西韦干预后，患者的症状有了非常显著的缓解。甚至于在治疗前期阶段，瑞德西韦一度被视为“孤儿药”，这极大程度上推动瑞德西韦的审批进程。(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇是瑞德西韦非常关键的中间体。

图1 合成路线一

图2 合成路线二

文献[8]指出，吉利德在对瑞德西韦合成时，主要采取两条路线：路线一：将(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇作为原料，在对其实施氧化、加成、取代、拆分、脱苄、保护、取代处理之后，再通过拆分获取中间体，总体的收率大约为33.81%（见图1）。这条路线不仅操作起来非常复杂，同时会产生大量副产物，造成收率始终居高不下，并且该合成路线的选择性非常差，只能够采取手性柱纯化处理。路线二：《Nature》在2016来报道了第二代的合成路线，实验室能够对其进行百克级的放大处理。需要完成六个反应环节，而各个环节所能够取得的收率为40%、85%、86%、90%、70%、69%，这条路线相较于前一条路线有了明显的优化，其中氰基取代操作期间，向其中增加了三氟甲硫酸能够帮助产物异构体比例得到调控，并极大程度上增强了所希望获得的β-anomer比例，随后再经由重结晶处理后，即可提升获得纯度较高的中间体（见图2）。

本文结合目前所采取的中间体合成技术，设计并实验验证了一条新的合成路线，不仅操作起来简单方便，并且有着较高的收率。采用2-乙基-1-丁醇（化合物3）作为反应物和溶剂，同时运用SOCI2来加速酯化反应，获得盐酸盐（化合物4）；缚酸剂采用DIPEA，溶剂采用THF，依次将其与二氯磷酸苯酯（化合物5）、硝基苯酚（化合物7）进行作用，从而获得化合物8，再通过异丙醚析晶即可获得关键性的中间体（见图3）。本次优化合成路线，不仅手性纯度、产物纯度均较高，同时改进后的合成路线有着较高的收率，更加适用于工厂生产。

图3 本研究中间体合成路线

1.实验部分

(1)仪器试剂

核磁共振仪，高效液相色谱仪，质谱仪，温度计（未经过校正）；所采用的试剂均属于化学纯或者分析纯，未对其实施纯化处理。

(2)合成

①化合物4的制备：取2-乙基-1-丁醇、L-丙氨酸、氯化亚砜置入反应瓶内，剂量分别为53.5g，0.6mol；92g，0.9mol；78.5g，0.66mol。持续进行1h的回流处理。在进行冷却处理之后，向其中加入400mL异丙醚，随后降温处理获得析晶，抽出过滤，进行异丙醚的洗涤干预，在干燥处理之后即可获得124.6g的白色固体，其纯度检测结果为99.5%，收率检测结果为99%。

②N-[(S)-(4-硝基苯氧基)苯氧磷酰基]-L-丙氨酸2-乙基丁酯（化合物1）的合成：取上述步骤获得的化合物4，将其与二氯磷酸苯酯、四氢呋喃共同置入反应瓶内，剂量分别为50.5g，0.24mol；50.8g，0.24mol；300ml。将温度保持在0～10℃范围内，随后向其中加入DIPEA、硝基苯酚、DIPEA，剂量分别为62g，0.48mol；33.4g，0.24mol；31g，0.24mol。向其中加入200ml的水进行持续淬灭反应，分层，有机层快速浓缩，即可获得化合物8。此后进行异丙醚的洗涤干预，在干燥处理之后即可获得43.8g的白色固体，其纯度检测结果为99.6%，收率检测结果为40.5%。

2.结果与讨论

(1)催化剂对化合物4造成的影响

在本次设计的合成工艺中，催化剂主要采用了氯化亚砜、对甲苯硫酸。根据表1来看，两种催化剂均能够达到较好的催化反应效果，但氯化亚砜所需要的反应时间更短，并且对温度的要求也更低，故最终确定其作为催化剂。见表1。

表1 催化剂对化合物4造成的影响

(2)催化剂用量对化合物4造成的影响

不同氯化亚砜用量对化合物4的收率与纯度有着不同的影响，随着氯化亚砜使用量的增加，其收率、纯度并未持续增长，而是在1.1eq时，达到了最佳的收率与纯度，故最终确定该用量。见表2。

表2 催化剂用量对化合物4造成的影响

(3)不同缚酸剂对化合物8造成的影响

在对化合物8进行制备的过程中，需要采用缚酸剂进行催化，对四种不同缚酸剂的效果进行了对比，其中收率最高为三乙胺，纯度最高为N-甲基吗啉，在综合考虑两项指标的基础上，最终确定DIPEA作为本次合成工艺的缚酸剂。见表3。

表3 不同缚酸剂对化合物8造成的影响

(4)不同反应溶剂对化合物8造成的影响

选取了五种不同的反应溶剂，通过检测结果显示，丙酮的杂质总含量最高，乙腈的异构体含量最高，THF的产物含量最高，二氯甲烷的收率最高，综合各方面需求，最终确定采用THF作为本次合成工艺的反应溶剂。见表4。

表4 不同反应溶剂对化合物8造成的影响

(5)不同温度对化合物8造成的影响

在三种不同温度下对化合物8情况进行统计对比，10～20℃时杂质总量、收率均最高，0～10℃时产物含量最高，优选方案为0～10℃。见表5。

表5 不同温度对化合物8造成的影响

3.结论

本研究针对瑞德西韦以往的合成工艺进行了优化设计，采用合成化合物4，再配合DIPEA、THF，与化合物5、化合物7作用，获得化合物8，析晶处理中间体后，总收率为40%。该工艺使得原本复杂的流程得到了简化，同时原料更加容易获取和合成，反应条件也更为温和，更加适用于推广运用。