新型抗肿瘤药治疗血液肿瘤的的研究进展

糜坚青 张佼佼

通信作者：糜坚青，法国Joseph Fourier大学博士，主任医师、教授、博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科行政副主任，中华医学会血液分会委员，中国抗癌协会血液转化医学专业委员会常务委员、上海医药行业协会血液医学转化专业委员会主任委员、中国初级卫生保健基金会血液病专家委员会主任委员、上海市浦江人才、上海领军人才、上海市优秀学科带头人。在Nature Genetics、Cancer Cell、Journal of Clinical Oncology、PNAS、Blood、Leukemia等知名刊物发表SCI 论文近60篇，其中以第一或通信作者发表SCI论文35篇。作为项目负责人，承担973子课题、国家自然科学基金面上项目、卫生行业科研专项子课题等国家级课题7项、省部级课题7项。获国家发明专利3项。

摘要：随着分子生物学技术的发展，血液肿瘤领域的治疗方式上实现了跨时代的革新与突破。小分子酪氨酸激酶抑制剂—伊马替尼于2001年经FDA批准上市，就此血液肿瘤的治疗开启了小分子靶向药物的时代。在过去20年里，血液肿瘤治疗迈入了个性化精准治疗的新时代。除了小分子药物以外，免疫治疗也使血液肿瘤治疗的模式产生了巨大变化。这类药物特异性地杀伤肿瘤细胞，将化疗主导血液肿瘤治疗的传统格局打破，化疗时代治疗过程中所引起的毒副作用明显减少，患者的耐受性得到很大的提高。同时，免疫治疗技术日趋成熟，越来越多地应用于临床患者。新型药物间联合应用等新的治疗策略不断涌现，使我们的临床患者获得了更优异的疗效。

关键词：血液肿瘤 小分子靶向治疗 免疫治疗

中图分类号：R733

文献标志码：A

文章编号：1006—1533（2022）S2—0202—12

引用本文糜坚青，张佼佼，新型抗肿瘤药治疗血液肿瘤的的研究进展［J］．上海医药，2022，43（S2）：202—213．

Progress of novel antineoplastic drugs in the treatment of hematologicmalignancy

MI Jianqing，ZHANGJiaojiao

（Department of Hematology，RuijinHospital，Shang Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200025，China）

ABSTRACT With the development of molecular biology technology，the treatment of hematological maligancy has achieved the innovation and breakthrough of the era.Imatinib，a small-molecule tyrosine kinase inhibitor，was approved by the FDA in 2001，ushering in the era of small-molecule targeted drugs. In the past two decades， hematologic malignancy treatment has entered a new era of personalized accurate therapy. In addition to target therapies，immunological therapies have dramatically changed the way of hematologic malignancy treatments. This kind of drugs specifically kill tumor cells，breaking the traditional pattern of chemotherapy treatment of hematologic tumors Therefore，the side effects of chemotherapy are significantly reduced，and the tolerance of the patients has been greatly improved.At the same time，immunotherapy technology is becoming more and more mature and applied to clinical patients. Combinations of targeted agents are now being investigated to improve effectiveness.New therapeutic strategies，such as novel drug combinations， have enabled our clinical patients to achieve better outcomes.

KEY WORDS hematologic malignancy;molecule targeting therapy;immunological therapy

血液腫瘤是起源于淋巴造血系统的恶性疾病，也是一类高度异质性的疾病。既往的治疗方法以放化疗为主，但疾病总体生存率较低，并且复发率高。然而疾病的治疗模式随着小分子药物、免疫治疗类药物的诞生发生了巨大的转变，这些药物使血液肿瘤的治疗迈入了精准治疗时代。小分子药物对组织和肿瘤微环境具有较强的渗透性，可直接靶向特定途径的免疫细胞的细胞内、外靶点，增强抗肿瘤免疫。同时，这些药物的应用模式也在不断被探索，从仅用一种靶向药物单药覆盖一种血液肿瘤，优化到通过靶向驱动基因或者通过药物间联合应用在多种不同血液肿瘤中发挥治疗作用。总体而言，小分子药物、免疫药物等新型药物的出现对于血液肿瘤而言具有引领破局的意义。本文就小分子药物及免疫治疗在血液肿瘤中的进展进行相关阐述。

1小分子药物治疗

1.1 Bruton酪氨酸激酶（Bruton＇s tyrosine kinase， BTK）抑制剂

BTK是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族成员之一，是B细胞受体（B cell receptor，BCR）信号通路的重要组成部分，该信号通路的影响可使B细胞的增殖分化异常，从而导致恶性B细胞淋巴瘤发生。鉴于其在调节B细胞方面的关键作用，BTK成为B细胞恶性肿瘤中的治疗靶点之一。

伊布替尼为首个有效的共价BTK抑制剂，于2013年获得美国FDA批准，开创了B细胞恶性肿瘤无化疗治疗的时代。第二代共价BTK抑制剂阿卡替尼、泽布替尼和奥布替尼也已分别获批上市，这4种BTK抑制剂均以不可逆共价方式与BTK的ATP结合口袋的半胱氨酸481位结合，达到抑制BTK活性的目的（2]。然而共价BTK抑制剂的长期应用下需要面对获得性耐药以及脱靶不良反应等问题。与共价抑制剂相比，非共价BTK抑制剂不与C481结合，治疗BTKC481突变患者时凸显出明显优势，并对BTK具有更高的靶向性（3]。

1.1.1 BTK抑制剂在慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia／small lymphocytic lymphoma，CLL／SLL）中的研究进展

BTK抑制剂的出现极大程度改善了CLL／SLL患者的预后。伊布替尼作为首个共价BTK抑制剂，大规模真实世界研究结果已证实其作为CLL／SLL疾病的靶向治疗药物，有卓越的有效性及可靠性。然而随着药物长期的应用，安全性问题成为BTK抑制剂在CLL／SLL中治疗选择的重要考量因素。二代共价BTK抑制剂泽布替尼优化分子结构，提高了靶点占有率，降低了脱靶效应，SEQUOIA研究显示泽布替尼房颤发生率（3％）明显低于伊布替尼。头对头ALPINE研究中，相较于伊布替尼，泽布替尼组不良事件（AE）导致的停药率更低（7.8％ vs 13.0％），且任意级别房颤／房扑发生率更低（2.5%vs 10.1%）。

阿卡替尼（acalabrutinib）为二代高度选择性共价BTK抑制剂，作为阿可替尼早期研究之一的ASCEND研究1，探索了将310例复发／难治性（relapsed／refractory，R／R）CLL／SLL的患者随机分配至阿卡替尼组以及对照组接受Idelalisib联合利妥昔单抗（IdR）或苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR），中期随访期为46个月和45个月，阿卡替尼和对照组的中位无进展生存期（PFS）分别为未达到和16.8个月，42个月的总生存率分别为78％和65％。纵然阿卡替尼具有更高的选择性和更少的脱靶毒性，但仍会引起不良反应，如头痛（43％）和腹泻（39％）在阿卡替尼治疗的复发性CLL患者中较为常见。

我国首创的共价BTK抑制剂奥布替尼6]，其优化的分子结构具有更小的空间夹角、更少的铰链区H-键结合位点，去除了手性中心，提高了激酶选择性，脱靶相关的不良反应发生率低，由不良反应导致的停药患者比例仅为4.7％～7.5％。对患者外周血单核细胞（peripheralblood mononuclear cells，PBMC）BTK靶点24h内接近100％持续抑制，BTK靶点占有率个体差异小，有效地避免了因靶点占有率个体差异导致的部分患者疗效不佳现象。奥布替尼治疗R／R CLL／SLL时显示其缓解更早，效果更佳，中位随访25.6个月，患者总有效率（overallresponse rate，ORR）达93.8％，完全缓解（complete remission，CR）／伴骨髓恢复不完全的完全缓解（CRwith incomplete count recovery，CRi）率达21.3％[7]。

非共价BTK抑制剂包括Pirtobrutinib（LOXO-305）、Vecabrutinib （synonyms， SNJS-063）、ARQ-531（MK-1026）等均能克服野生型以及C481突变引起的耐药。BRUIN试验中，中位随访6个月，139例疗效可评价经治CLL／SLL患者，ORR为63％，部分缓解（partial remission，PR）率为50％（69例），伴淋巴细胞升高的PR（PR-L）率为14％（19例），疾病稳定（stable disease，SD）率为32％（45例），疾病进展（progressive disease，PD）1例，5例在首次缓解评估前中止。

1.1.2 BTK抑制剂在套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）中的研究进展

PCYC-1104研究证实了伊布替尼比强化化疗方案（如ESHAP、MINE、hyperCVAD和R-ICE）毒性小且有效。对于存在TP53突变、MIPI高评分、母细胞／多形性变型、复杂核型等高危因素的老年R／R MCL患者而言，BTK抑制剂的出现提供了相比于化疗耐受更佳的治疗选择。2021年美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）会议报道了关于应用BTK抑制剂后， MCL患者的生存状况。该研究共纳入7625例MCL患者，BTK抑制剂治疗时代（2014-2018年间應用伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼）4201例患者，以及BTK抑制剂治疗前时代（2007-2011年）3424例患者。结果显示，BTK抑制剂治疗时代≥60岁的患者MCL患者的3年全因死亡率及MCL死亡率均低于BTK抑制剂治疗前时代，证实BTK抑制剂的治疗改善了患者生存获益。泽布替尼BGB-3111-206研究10]纳入86例R／R MCL患者，研究显示，总缓解率和IRC评估完全缓解率分别为83.7％和68.6％。奥布替尼应用在R／RMCL患者中的临床研究结果显示中位随访23.2个月，ORR达87.9％，CR／不确定的完全缓解（uncomfirmed complete remission，CRu）率达37.3％。

2022年EHA的BRUIN结果显示了Pirtobrutinib在经治MCL患者中的疗效，52例既往接受过BTK抑制剂的MCL患者，ORR达到52％（95％CI38％～36％），CR率为25％（13例），PR率为27％（14例），SD率为17％（9例），PD率为21％（11例），5例在首次疗效评估前停止治疗。

1.1.3 BTK抑制剂在华氏巨球蛋白血症（Waldenstr?m＇s macroglobulinemia，WM）中的研究进展

对于WM患者而言，MYD88和CXCR4体细胞突变在该疾病发病机制中起着重要的作用。BTK抑制剂可消除MYD88 L265P-BTK的结合，降低NF-kB的活化，并诱导WM细胞凋亡。

伊布替尼是首个获批用于WM治疗的BTK抑制剂。在初治WM的治疗中应用BTK抑制剂，有效率可达90％以上，PR率达70％以上。长期随访结果显示，对于MYD88突变型CXCR4野生型的患者，非常好的部分缓解（very good parital remission，VGPR）率达44％，5年 PFS率达71％。在PCYC-1118E单臂研究2中，63例经治的WM患者接受伊布替尼单药治疗，ORR为61.9％，CR率为0％，VGPR率为11.1％，PR率为50.8％。

BGB-3111-AU003研究4]评估泽布替尼单药治疗B淋巴细胞淋巴瘤，入组了77例未应用过BTK抑制剂治疗的WM患者，包括24例初治（treatment-na?ve，TN）患者和53例R／R患者，中位随访23.9个月，泽布替尼组ORR高达92％，主要分子反应（major molecular response， MMR）率达82％，CR／VGPRL率为42％。预估12和24个月的PFS率分别为90％和81％。其中MYD88野生型WM患者ORR为88％，CR／VGPR率达25％。

一項多中心、单臂II期临床研究应用阿卡替尼治疗106例WM患者，其中TN组14例，R／R组92例。中位随访时间为63.7个月，TN组和R／R组的ORR分别为93％和95％；中位缓解持续时间（duration of responsem，DoR）为未达到和64.7个月，66个月DoR率分别为90％和45％；中位PFS分别为未达到和67.5个月，66个月PFS率分别为84％和52％；中位总生存期（OS）均未达到，66个月OS率分别为91％和71％[15]。

1.1.4 BTK抑制剂在弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuselarge B-cell lymphoma，DLBCL）中的研究进展

DLBCL是最常见并且异质性很强的淋巴瘤，既往基于起源细胞分类的分子分型不断发展，但不论是Hans、Choi、Tally分型还是WHO分型均无法完全识别高危亚型。目前通过整合基因突变、易位及拷贝数改变等遗传学异常的基因分型，将DLBCL分类为不同的生物学亚型，其中MCD、BN2和A53型在BCR依赖的NF-KB信号通路的遗传病变中发生率高，BTK抑制剂可阻断从BCR到NF-kB的信号转导，因此在这些基因分型的DLBCL患者中可以尝试加用BTK抑制剂治疗[16]。在2021年的国际恶性淋巴瘤大会（ICML）上，报道了R-CHOP＋X对比R-CHOP治疗初治DLBCL的II期研究7]（NCT04025593），截止到2021年3月1日，该研究共有107例患者进行了疗效评价。结果显示，在MCD、BN2亚型的DLBCL患者中给予伊布替尼联合R-CHOP治疗，其CR率明显优于只接受R-CHOP治疗的同类患者（MCD：85％vs54％；BN2：91％vs67％），表明MCD、 BN2亚型的患者可获益于BTK抑制剂的治疗。

阿卡替尼治疗初治MYD88L265P和／或CD79A／B突变的DLCBL患者（NCT04604067），泽布替尼治疗CD79A／B突变的DLBCL患者（NCT04668365）等BTK 抑制剂联合R-CHOP治疗DLBCL的研究正在探索中。与此同时，对于DLBCL的治疗而言，抗CD20单抗作为基石药物，可考虑选择更适合与其联合协同治疗的BTK抑制剂。由于一代共价BTK抑制剂因脱靶作用产生抑制NK细胞上的ITK作用，会同时削弱抗CD20单抗的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）效应，继而影响抗CD20单抗发挥ADCC作用；而奥布替尼用于最佳激酶选择性，脱靶相应小，从而对ITK靶点产生的抑制作用微弱，与抗CD20单抗联用时不影响ADCC效应，具有更好的协同抗肿瘤作用。

1.1.5 BTK抑制剂在CAR-T（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）疗法中的研究进展

临床前研究表明，伊布替尼和CART19联合使用后杀伤MCL细胞系的效果比单一疗法更强，并且小鼠体内实验显示，这两种疗法联合使用可以提高抗肿瘤活性并降低单一疗法的复发率[18]。BTK抑制剂一方面可抑制AKT信号转导来降低细胞分化程度，并增加记忆性CART19细胞的比例，提高CAR-T细胞的抗肿瘤活性，另一方面，可有效地动员肿瘤B细胞进入到外周血中，更利于被循环系统中的CAR-T细胞杀伤。但值得注意的是，BTK抑制剂和CAR-T治疗的联合使用可能会发生如出血和心房颤动的不良事件。

1.2 BCL-2抑制剂相关治疗

细胞凋亡是程式化的细胞死亡过程，也是机体重要的自稳机制。拮抗和促进细胞凋亡的BCL-2（B celllymphoma-2，B细胞淋巴瘤-2）家族蛋白之间的相互作用和动态平衡决定着细胞的生死，细胞是否开始凋亡过程取决于细胞内各种促进和拮抗凋亡信号的整合，正常情况下细胞凋亡过程被严格调控，而这一过程在很多血液系统恶性肿瘤中被破坏[19]。维奈托克是第一个BCL-2选择性BH3类似物，基于BCL-2在多种血液系统肿瘤中均有不同程度表达，维奈克拉被用于在多种血液系统肿瘤中开展单药或联合用药的临床探索。

对于CLL／SLL而言，纵然BTK抑制剂开创了无化疗时代，然而该疾病的治疗仍然存在未被满足，包括治疗深度、耐药问题、不良反应等亟待解决的治疗需求。BCL-2抑制剂维奈托克的出现，给予了患者新的机会。基于维奈克拉治疗CLL的相关研究如火如荼，CLL14研究20]人组了432例初治CLL／SLL患者，对比维奈克拉联合奥妥珠单抗（Ven-Obi）组和苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗（Clb-Obi）组的治疗效果，中位随访52.4（49.5～56.2）个月时，Ven-Obi组患者的PFS显著优于Clb-Obi 组（未达到vs36.4个月，P＜0.0001）。延长随访至4年时，2组患者的OS无明显差别；2组的预计4年OS率分别为85.4％和83.1％[21]。

无论是无del（17p）／TP53的初治unfit的CLL／SLL 患者GLOW研究还是存在del（17p）／TP53的初治fit的 CLL／SLL患者2期CAPTIVATE研究，维奈克拉联合伊布替尼方案显示出更佳PFS、更长OS以及更深更长的缓解。在GLOW研究（22）中，维奈克拉联合伊布替尼治疗结束后3至12个月，维奈克拉联合伊布替尼联合组持续外周血微小残留病灶（MRD）阴性的患者比例更高[84.5％（49／58） vs 29.3％（12／41）]，而在2期CAPTIVATE研究（23）中，维奈克拉联合伊布替尼固定剂量组评估了159例患者，CR率达57％，3年生存率高达98%。

此外，维奈克拉的出现还突破AML患者需要特异性靶向突变治疗的限制，直接靶向肿瘤细胞凋亡蛋白发挥作用，目前已被批准用于治疗unfit或老年AML患者，填补了这部分患者治疗的空白。VIALE-A研究24]在一线治疗无法接受强烈化疗的AML患者中比较了维奈克拉联合阿扎胞苷（AZA）与AZA单药，联合组的患者中位生存期提高了50％（14.7个月vs9.6个月）。联合组的复合完全缓解率显著（66.4％vs 28.3％）；联合组获得首次复合完全缓解的中位时间更快（1.3个月vs2.8个月），缓解维持时间更长（17.5个月vs13.4个月）。目前研究的热点集中关注维奈克拉能否在适合诱导化疗的AML患者一线治疗中具有地位。从机制上，维奈克拉在体外可诱导粒系祖细胞凋亡，体内试验也表明维奈克拉会引起粒细胞缺乏，因此一线治疗中加入维奈克拉会有严重的额外骨髓抑制作用，其用药时间也尚未有定论。

除AML和CLL／SLL之外，维奈克拉相关临床试验应用于多种血液肿瘤中，包括t（11，14）复发难治多发性骨髓瘤、一线CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤等等。

1.3 JAK-Janus激酶抑制剂

JAK-STAT作为一条人体重要的细胞内信号通路，是诸多细胞因子，如IL-6、IL-2、IL-10、IFNs、GM- CSF等传递信号的转导途径（25）。该信号通路上有50个以上配体，30个以上受体，4个JAK家族激酶，7个STAT家族蛋白。JAK2（Janus激酶2）是JAK家族（TYK2、JAK1、JAK2、JAK3）中的一员，为非受体型酪氨酸激酶（PTK），位于9号染色体，主要促进或调节细胞的增殖。JAK2调控受损，会引起JAK2-STAT信号转导通路的持续激活，导致对各种细胞因子敏感性增高，引起细胞增殖和凋亡抑制，这也是JAK2突变导致MPN发病的原因。95％的PV患者，以及50％～60％的MF和ET患者具有JAK2的V617F突变。JAK／STAT信号通路的活化导致骨髓中巨核细胞克隆性增生，同时伴有中性粒细胞浸润并形成细胞因子风暴，这种炎症性骨髓微环境刺激纤维化和血管新生，造血祖细胞随后迁移到髓外造血部位，导致进行性脾肿大。因此应用JAK抑制剂可抑制JAK2突变，阻断JAK-STAT信号通路，可改善骨髓纤维化患者脾肿大和全身症状，是骨髓纤维化的主要靶向药物。截止目前，全球范围内共有8款JAK抑制剂获批上市，目前FDA已批准上市治疗骨髓纤维化的药物一共有三款，除芦可替尼外，另两个分别是2019年上市的施贵宝公司的JAK2抑制剂Fedratinib和2022年2月28日获批的由CTI BioPharma公司研发的Pacritinib。

芦可替尼作为目前唯一具有改善骨髓纤维化患者生存数据的JAK1／2抑制剂，它可以结合到JAK1和JAK2激酶上，抑制JAK1和JAK2信号，进而下调JAK1介导的促炎症细胞因子，调节JAK2相关促红细胞生成及免疫细胞活化功能，还可抑制JAK-STAT通道的活化，从而靶向性压低该通道异常增强的信号，调整下游细胞的增殖作用。在中国，芦可替尼的适应证为中危或高危的原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis，PMF）、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（Post-PV-MF）或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（Post-ET-MF），治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。在2021年的EHA会议中，一项名为ERNEST真实世界研究，对比了羟基脲和芦可替尼的OS数据，入组了1010例患者，其中芦可替尼治疗的患者中位OS7.7年，而羟基脲组仅为3.4年。多因素分析得出：与羟基脲相比，芦可替尼降低死亡风险73％。

COMFORT I／II这两项全球多中心的III期临床研究随访结果，提示在骨髓纤维化确诊的早期即可启动芦可替尼可以更有效地改善骨髓纤维化患者的治疗结果，包括血细胞减少发生率降低、持久的脾脏缓解和症状负担的减轻。

PASS研究-中国真实世界芦可替尼治疗的安全性分析。主要研究结论：①芦可替尼在中高危PMF、PPV-MF或PET-MF患者中的安全性特征与既往全球和中国MF研究中报告的结果一致；②接受疗效评估的患者数量随治疗持续时间延长而减少，表明在真实世界临床实践中需要提高患者依从性、改善疾病长期管理。

然而JAK抑制剂不能影响异常造血或异常干祖细胞定位，也不能逆转骨髓纤维化形成。对白血病转化、驱动突变的突变等位基因频率（minor allele frequency， MAF）及OS均不造成影响，大部分应用JAK抑制剂的患者依然会发生疾病进展。目前对于骨髓纤维化的患者而言，其疾病改善定义为对生存和／或正常造血恢复产生临床意义的影响，以及治疗有效并持久降低肿瘤负荷来改善骨髓纤维化（26）。因此相关治疗探索以JAK抑制剂为基础的联合治疗，联合药物包括去甲基化药物阿扎胞苷、BCL-2／BCL-xL抑制剂Navitoclax、LSD1不可逆抑制剂Bomedemstat、选择性的BET溴结构域蛋白抑制剂Pelabresib等。与既往JAK抑制剂单药的数据相比，联合用药显示出更高的疗效。例如，BCL-2／BCL-xL抑制剂联合芦可替尼治疗经芦可替尼治疗的MF患者疗效显示，27％的患者表現出SUR35，30％的患者获得TSS改善＞50％，骨髓纤维化减轻。目前TRANSFORM-1以及TRANSFORM-2 III期临床研究拟评估两药联合在一线及二线MF患者中应用的疗效。

1.4其他小分子药物

1.4.1 FMS样酪氨酸激酶3抑制剂（FMS-like tyrosine kinase 3，FLT3）

FLT3通常由造血干细胞表达，通过各种信号通路在细胞的存活、生长和分化中发挥着重要作用。内部串联重复（internal tandem duplications，ITD）是AML中最普遍发生的FLT3突变，与复发率升高和OS缩短相关。FLT3抑制剂的出现改变了这部分患者的预后，索拉非尼（Sorafenib）和米哚妥林（Midostaurin）均被批准用于这部分患者。奎扎替尼（Quizartinib）作为高度选择性II型FLT3抑制剂，其疗效已在相关II期临床试验中被肯定。QuANTUM-First试验27（NCT02668653）证明初治的FLT3-ITD阳性的AML患者应用奎扎替尼联合标准方案治疗后OS显著获益，中位OS较标准化疗疗效提高了一倍。2022年EHA会议期间公布的数据显示，在中位随访39.2个月时，奎扎替尼组的中位OS为31.9个月（95％CI 21.0个月～无法估计），安慰剂组为15.1个月（95％CI 13.2～26.2个月）。

1.4.2 IDH异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase， IDH）抑制剂

靶向肿瘤代谢调控是抗肿瘤的新策略。IDH抑制剂可通过抑制IDH突变位点使体内致癌代谢物R-2-HG减少，达到抑制肿瘤的效果[28]。恩西地平（Enasidenib）为首个IDH2抑制剂，单臂临床试验（NCT01915498）共招募199例携带IDH2突变的复发或难治性AML患者（29]，疗效显示CR率为19％（37例）（95％CI 13％～25％），中位DoR为8.2个月（95％CI4.7％～19.4％），9例患者获得部分血液学缓解（CRh）率为4％（95％CI2％～8％），中位DoR为9.6个月（95％CI0.7％～NA）。

艾伏尼布（ivosidenib）为首个IDH1抑制剂，主要应用于IDH1突变的复发／难治性AML成人患者。CS3010-101中国桥接研究30评估了艾伏尼布在30例伴IDH1突变R／R AML的应用，CR／CRh率为36.7％（11例），预估12个月的CR／CRh持续时间率可达到90.9％；患者中位无事件生存期（median events free survival，mEFS）为5.52个月，中位OS为9.1个月。复发／难治性AML成人患者对艾伏尼布的应答率可达50％以上（除合并FLT3、NRAS、KRAS等其他突变）。艾伏尼布单药亦或联合应用治疗AML成人患者，联合治疗药物可考虑去甲基化药物、BCL2抑制剂、免疫治疗等药物，相关临床研究正在进行中。

Vorasidenib是广谱的IDH1／IDH2抑制剂，它能同时抑制IDH1m和IDH2m，目前尚处于临床I期研究阶段。

1.4.3磷酸肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase， PI3K）抑制剂

众多肿瘤的发生与PI3K-AKT-mTOR通路的失调密切相关，该通路参与细胞存活、代谢和细胞生长调节。PI3K抑制剂作用于该通路，对细胞受体信号传递、细胞增殖和抗肿瘤免疫起着重要作用3。应用于血液肿瘤的PI3K抑制剂包括PI3K8抑制剂艾代拉利斯（Idelalisib）， PI3Kα／β的双靶点抑制剂库潘尼西（Copanlisib），靶向PI3Kδ／y的双靶点抑制剂度维利塞（Duvelisib）和PI3Kδ和酪蛋白激酶1（casein kinase 1，CK1）ε抑制剂厄布利塞（Umbralisib）。

相关临床研究显示，Idelalisib单药32应用于123例复发的惰性非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤患者，其中FL和SLL患者的ORR分别为54％和58％，从而加速该药应用于FL和CLL／SLL的获批。然而其上市时黑框警告提示存在包括致命性肝脏问题在内的风险，并且Idelalisib在实际应用过程中出现感染、骨髓抑制等毒性反应，限制了该药一线应用于血液肿瘤领域。而后其他PI3K抑制剂进入大众的视线，Copanlisib单药应用于23例复发／难治性MZL患者的CHRONOS-1研究33]，2年随访结果显示，ORR78.3％，缓解持久，中位DoR达17.4个月。Duvelisib为NCCN指南（2022.1版）2A推荐 T细胞淋巴瘤诊疗。2022年第27届EHA大会上，PRIMO研究更新Duvelisib 治疗101例R／R PTCL患者的相关数据，ORR达到49％，CR率到34％。Umbralisib已获批于MZL和FL适应证，UNITY-NHL研究分别招募了69例MZL患者和117例FL患者，疗效显示MZL患者的ORR为49％，完全CR率为16％，DoR尚未达到。FL患者ORR为43％，CR率为3.4％，DoR为11.1个月。随着药物的功能的升级，以及联合应用的探索，相信PI3K抑制剂会在相应靶向通路上发挥其作用。

2免疫治疗

2.1程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂

肿瘤细胞上调程序性死亡蛋白配体1（programmeddeath ligand 1，PD-L1）表达，后者与T细胞表面的PD-1结合，PD-1和PD-L1结合启动T细胞的程序性死亡，肿瘤细胞从而实现“免疫逃逸”[35]。免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1结合，消除了对T细胞抗肿瘤活性的抑制，从而产生持久的抗肿瘤效应[36]。

NK／T细胞淋巴瘤细胞表达PD-L1，这是效应T细胞上抑制性受体PD1的配体。PD-L1表达已经证实与淋巴瘤细胞的EBV感染有关。在NK／T细胞淋巴瘤中，EBV潜伏的膜蛋白1通过MAPK／NF-KB途径上调PD-L1表达。效应T细胞上的PD1与淋巴瘤细胞上的PD-L1结合导致T细胞活性受抑制，为NK／T细胞淋巴瘤细胞逃避免疫监视提供了一种潜在的机制。相关研究38纳入对先前的左旋门冬酰胺酶方案（n＝7）和异基因造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）（n＝2）治疗失败的复发性NK／T细胞淋巴瘤患者，采用抗PD-1抗体pembrolizumab治疗。在平均pembrolizumab 治疗7个疗程后，ORR為100％。5例患者在中位随访6（2～10）个月后获得CR。1例异基因HSCT后的患者出现了2级急性皮肤移植物抗宿主病，但对皮质类固醇治疗有反应。在其他患者中没有观察到与治疗相关的不良事件。

就血液肿瘤目前相关临床研究显示，PD-1单抗单药疗效有限，需要探索联合应用的价值。相关研究显示，表观遗传学药物通过上调肿瘤细胞PD-L1表达，对于治疗可能与PD1-抑制剂存在协同作用。联合地西他滨治疗霍奇金淋巴瘤，抑或联合HDAC抑制剂治疗T细胞淋巴瘤，相关研究显示具有一定疗效。Clin Cancer Research 杂志上发表的低剂量地西他滨联合卡瑞利珠单抗联合应用治疗R／R霍奇金淋巴瘤的研究结果[39]显示，PD1单药组与PD1联合治疗组CR率分别为32％和79％；两组ORR无统计学差异。PD1单药组与PD1联合治疗组中位PFS分别为15.5个月和35个月。可见联合治疗可以获得更好的疗效。SCENT研究40]显示在R／R ENKTCL患者中应用西达本胺联合信迪利单抗的疗效，在37例可评估疗效患者，CR率達48.6％，中位DoR为13.3个月。

临床前研究显示ibrutinib与抑制PD-1及PD-L1通路存在协同抗肿瘤作用，ibrutinib对参与T细胞增殖和分化的白细胞介素2诱导的T细胞激酶可能存在抑制作用，从而使ibrutinib在免疫系统调节中产生作用，倘若PD-1联合BTK抑制剂，PD-1对疾病的有效率可能提高到60％以上。一项I／IIa期研究2]探索ibrutinib联合纳武利尤单抗（nivolumab）治疗R／RB细胞恶性肿瘤的展现了其安全性和有效性。此外，免疫检查点抑制剂还可以联合ADC、化疗、自体造血干细胞移植以及CAR-T治疗等，相关疗效以及安全性有待我们进一步探索。

2.2 CAR-T细胞疗法-嵌合抗原受体T细胞疗法

CAR-T细胞是嵌合抗原受体T细胞疗法（chimericantigen receptor T cells，CAR-T）的简称，是一种使用经过特殊转化的T细胞来更具体地以癌细胞为靶向的新型细胞免疫疗法。嵌合抗原受体可以特异性识别肿瘤相关抗原靶点，识别结合后将激活增殖T细胞的信号传递至胞内，引起T细胞激活和增殖，从而有效杀伤肿瘤细胞。这种新兴的细胞免疫治疗目前主要应用在血液肿瘤和部分实体瘤中。血液肿瘤方面包括：靶向CD19嵌合抗原受体T细胞治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤、靶向CD19嵌合抗原受体T细胞治疗急性B细胞淋巴细胞白血病以及靶向BCMA嵌合抗原受体T细胞治疗多发性骨髓瘤。目前CAR-T数量最多的是CD19靶点，其次包括EGFR、抗PD-1／PD-L1以及BCMA等。中国两款市场化的CAR-T 产品为CD19-CART：阿基仑赛和瑞基奥仑赛。

ZUMA-1研究43在108例复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者应用阿基仑赛治疗，长达4年之久的随访结果显示中位OS为25.8个月，4年OS率为44％。24届（2021年）CSCO年会上公布了RELIANCE的研究，纳入59例复发／难治性大B细胞淋巴瘤（2线及以上治疗失败）患者，中位随访时间为17.9个月，最佳客观缓解率为77.6％，最佳完全缓解率为51.7％，12个月OS率为76.8％。2021年ASH会议相关报道显示阿基仑赛注射液随访≥5年的OS率为42.6％，肿瘤并未完全消除，部分患者依然需要面对复发。

CD19 CAR-T细胞治疗儿童和成人R／R B-ALL患者的CR率达到了70％～90％。然而在接受CAR19治疗后过半数患者疾病进展。在接受CAR19治疗的B细胞型急性淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia，B- ALL）患者中，30％～95％疾病进展的患者可检测到肿瘤细胞表面CD19抗原表达减少或消失。由于CAR-T细胞疗法的疗效与靶抗原密度密切相关，靶抗原的减少或消失可能是造成CAR-T细胞治疗抵抗的原因之一。目前相关临床试验也在探索CAR19-22双靶抗原CAR-T细胞用于治疗难治或复发的B-ALL的可行性与安全性。

此外，2022年6月，Blood杂志对徐州医科大学附属医院的徐开林教授、同济大学同济医院梁爱斌教授团队应用CD19CAR-T细胞治疗48例B-ALL伴中枢神经系统（central nervous system lymphoma，CNSL）患者的临床研究进行了报道45]，骨髓缓解率87.5％，CNSL缓解率85.4％。中位随访11.5个月，中位PFS为8.7个月，中位OS为16个月。患者治疗总体耐受性良好，9例（18.8％）患者出现3级及以上细胞因子释放综合征（cytokinerelease syndrome，CRS）；11例患者（22.9％）发生了3～4级神经毒性事件（neurologic events，NEs），这主要与 CAR-T细胞输注前CNSL负荷较高相关，经过积极干预可有效地控制。CRS及NEs的发生率与不伴CNSL的相关研究报道相当，CAR-T细胞治疗中枢受累并没有增加NEs的风险

在多发性骨髓瘤中，B细胞成熟抗原（B cell matureantigen，BCMA）是应用最广泛的靶点。BCMA主要表达于成熟B细胞，浆细胞和浆样树突样细胞表面，在B细胞成熟和后续分化为浆细胞的过程中起了重要的作用。由于BCMA在正常浆细胞上低表达，在CD34造血细胞及非造血来源的组织上几乎不表达。这些特点使BCMA成为多发性骨髓瘤免疫治疗的一个理想靶点。靶向BCMA的CAR-T细胞可以定向多发性骨髓瘤患者体内的异常克隆性浆细胞，并对这群浆细胞进行靶向杀伤，从而起到治疗多发性骨髓瘤的作用。近年来，靶向BCMA的CAR-T细胞疗法在复发难治性多发性骨髓瘤的国内外临床试验中表现出较高的有效率和缓解率。上海交通大学医学院附属瑞金医院陈赛娟院士、糜坚青教授领衔的多发性骨髓瘤团队于PNAS杂志首先发表了关于驼源双表位BCMA的CAR-T细胞治疗（LCAR-B38M）R／R多发性骨髓瘤的研究成果[46]，17例患者的ORR为88.2％，其中13例达到严格完全缓解（sCR），2例达到VGPR，1例无缓解。中位随访417d，8例患者仍处于sCR或VGPR，而6例在sCR后复发，1例在VGPR后发生进展。LEGEND-2中国多中心I期研究（47]纳入既往中位治疗线数为3线的复发难治多发性骨髓瘤运用靶向两个BCMA结合域的CAR-T细胞治疗，患者中位年龄为54.5岁，大多数患者既往暴露于PI（73.0％）或IMiD（87.8％），64.9％的患者同时暴露于两者；24.3％的患者是在自体干细胞移植后复发。29.7％的患者有髓外受累。初始缓解和最佳缓解的中位时间分别为1.02个月和3.32个月。在输注后3个月时，70例可评价疗效。ORR为87.8％；CR率为73％（54例），其中67.6％获MRD阴性（50例）。

Cilta-cel是包含2个BCMA结合域的CAR-T细胞疗法，于2022年经FDA和EMA批准用于R／R多发性骨髓瘤患者。CARTITUDE-1研究]，观察97位既往中位治疗线数为6线的R／RMM患者（90％既往接受过ASCT）接受输注cilta-cel后的疗效显示ORR为97.9％，sCR为82.5％；缓解随时间而加深；持续MRD阴性≥6个月和＞12个月的患者PFS和OS较总体人群改善；中位DoR、中位PFS、中位OS均未达到。同样来自瑞金骨髓瘤团队进行的CARTIFAN-1研究，其结果近期被权威JCO杂志所接受，该研究是一项在既往接受≥3线治疗（包括一种PI和一种IMiD）的中国R／R多发性骨髓瘤患者中的cilta-cel关键性研究，48例患者接受了cilta-cel輸注，中位随访时间18个月，ORR为89.6％，sCR率为75％，≥CR率为77％，获首次缓解的中位时间约为1个月。此外第二代人源化抗BCMA CAR-T的C-CAR088临床试验、一个BCMA结合域及全人源scFv结合域CT103A临床试验均在进行中。

2.3双特异性抗体治疗

在30余年前，已经有关于应用双特异性抗体治疗恶性肿瘤的认识，即直接通过抗原特异性T细胞介导的细胞毒性去治疗携带靶向抗原的恶性肿瘤细胞4]。双抗是通过将T细胞受体特异性单克隆抗体或单克隆抗体来源的片段与靶向肿瘤抗原的第二单克隆抗体或单克隆抗体片段相结合来完成的。双特异性抗体诱导的效应T细胞与肿瘤细胞结合，不依赖于T细胞受体的特异性，也不需要MHC介导的抗原提呈，聚焦效应T细胞对携带靶抗原的肿瘤细胞的细胞毒性。

贝林妥欧单抗（Blinatumomab）是全球首个获批的双特异性CD19导向的CD3T细胞衔接分子（bispecific T cell engagers，BiTE），对CD19阳性的B淋巴瘤恶性疾病具有一定疗效。可以通过特异性结合B-ALL细胞表面的CD19和T细胞表面的CD3，激活内源性T细胞，致shi4CD19阳性的ALL肿瘤细胞定向裂解，从而达到治疗目的，主要用于治疗R／R费城染色体阴性（Ph-）的B-ALL，R／R费城染色体阳性（Ph＋）的B-ALL、MRD阳性B-ALL患者，以及儿童复发或难治性前体B细胞ALL。TOWER研究[50]显示，贝林妥欧单抗相比于标准化疗显著延长了复发难治B细胞前体性急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）患者的OS（7.7个月vs4.0个月）。并且带来更深的缓解，应用贝林妥欧单抗患者的CR率接近化疗的2倍（34％vs 16％）、MRD清除率为化疗的1.5倍（76％vs48％）、缓解持续时间接近化疗的1.6倍（7.3个月vs4.6个月）。中国0316研究显示贝林妥欧单抗治疗中国成人R／R BCP-ALL患者CR／CRh达45.6％，MRD缓解率83％，安全性特点与TOWER研究基本一致。BLAST、ALCANTARA等研究显示贝林妥欧单抗使 MRD阳性ALL患者的CR率以及MRD缓解率提高，可桥接R／RALL患者行异基因造血干细胞移植，使这部分患者得到治愈的希望。

此外，贝林妥欧单抗对R／RNHL患者具有一定有效，MT103-104研究51]纳入42例R／RNHL患者，贝林妥欧单抗的最大耐受剂量（MTD）为60μg＊㎡2·d＇，接受MTD治疗的患者，ORR达69％，中位缓解时间404d。在另一项II期NCT01741792研究52）中应用贝林妥欧单抗治疗R／R DLBCL患者（剂量为112μg·㎡2·d＇），21例患者疗效可评价，ORR为43％，CR率为19％，中位DoR为11.6个月

Glofitamab（Glofit）是“2：1”结构的靶向CD20／ CD3全人源化IgG1双特异性抗体。I／II期NP30179剂量爬坡、扩展研究53中，纳入经多线治疗的R／R NHL患者（258例），予以glofitamab单药固定疗程治疗，其中侵袭性非霍奇金淋巴瘤的ORR为53.7％，CR率为39.4％；惰性非霍奇金淋巴瘤的ORR 81.3％，CR率69.3％。对于侵袭性非霍奇金淋巴瘤获得CR患者中位随访12个月，72.5％（50／69）患者仍持续CR，惰性非霍奇金淋巴瘤获得CR患者中位随访5.3个月后，82.7％（43／52）患者仍持续CR。Mosunetuzumab是一种“1：1”结构的靶向CD20／CD3双特异性抗体，一项治疗R／RCD20阳性淋巴瘤的I期试验共纳入62例FL患者，疗效显示68％患者达到缓解，50％患者达到CR（54]

2022年EHA公布了1／2期MajesTEC-1研究55]进展，全人源IgG4 BCMAxCD3双特异性抗体-Teclistamab（TEC）应用于既往暴露于三类药物R／RMM 患者，这也是首次人体给药，共165例患者接受RP2D1.5mg／kg剂量SC治疗，中位随访时间为14.1个月，ORR 63％，MRD阴性率为26.7％（44／165）；中位DoR 18.4个月，中位PFS11.3个月，中位OS 18.3个月；同时对于曾暴露过BCMA靶向治疗后的40例患者而言依然有效，ORR52.5％，MRD阴性率为17.5％；3／4例既往暴露于BCMA ADC以及CAR-T获得缓解。Elranatamab、 REGN5458、WVT078等BCMAxCD3双抗药物均在临床试验中，期待其疗效结果。

2.4抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）治疗

随着分子生物学技术的进展，ADC药物可以有效识别并结合肿瘤相关抗原并且无脱靶相关毒性反应，实现更精准化治疗。血液肿瘤相关ADC药物包括靶向CD79b的ADC药物PolatuzumabVedotin（Pola）、靶向CD19的 ADC药物LoncastuximaTesirine（Lonca）、靶向CD30的 ADC药物以及靶向CD20药物等。

2022CSCO指南初治DLBCL推荐药物中新增Pola。发表于NEJM杂志的POLARIX研究[56]共879例初治DLBCL患者被随机分配至Pola-R-CHP治疗组（n＝440）或R-CHOP治疗组（n＝439）。中位随访28.2（0.1～43.4）个月，Pola-R-CHP组的2年PFS较R-CHOP组提高了6.5％（76.7％vs 70.2％）。2组间2年OS无显著差异。Pola-R-CHP治疗组中获得CR患者比R-CHOP组中获得 CR患者更可能维持缓解（复发或死亡的风险比为0.70，95％CI0.50～0.98）。这是20余年来，全球大规模临床研究结果中首个实现提升R-CHOP方案疗效的随机II期临床研究。Pola-R-CHP联合治疗方案有望成为初治DLBCL患者的新一线治疗选择。在惰性淋巴瘤中，POLA也显示出一定疗效。在20例滤泡淋巴瘤患者中应用Pola联合利妥昔单抗，ORR达到70％，CR率为45％，中位PFS为15个月。

Lonca是由人源化抗人CD19单抗结合吡咯并苯并二氮杂草（pyrolobenzodiazepine，PBD）二聚体细胞毒素偶联而成的ADC药物，连接子为酶可切割的缬氨酸-丙氨酸。Lonca（Zynlonta）于2021年获FDA批准用于R／R大 B细胞淋巴瘤患者（包括RS-DLBCL）。LOTIS-2研究[57]评估了单药Lonca用于接受≥2线治疗R／R DLBCL患者的疗效和安全性，结果显示患者ORR为48.3％，CR率为24％，DoR为10.3个月，中位PFS为4.9个月，中位OS为9.9个月。2021年ASH大会上LOTIS-3研究中期分析结果[58]显示Lonca联合伊布替尼治疗R／R DLBCL，患者ORR为57.1％，CR率为34.3％。

CD30是位于激活的淋巴细胞上的一种膜蛋白受体，在多种淋巴瘤疾病中特异性高表达，从而成为靶向治疗的靶点之一。维布妥昔单抗为CD30抗体偶联药物，可特异性杀伤表达CD30的肿瘤细胞及基质细胞，同时还对旁邻CD30阴性的肿瘤细胞发挥细胞毒作用，并且可活化抗肿瘤免疫反应，造成肿瘤细胞免疫原性死亡，运用于HL、sALCL或其他CD30阳性的PTCL等疾病。 ECHELON-1研究59将BV联合化疗用于II／IV期初治cHL患者，结果显示BV＋AVD组和ABVD组相比可以明显改善患者INV-PFS。ALCANZA研究[60]是全球多中心的II期随机对照研究，比较了维布妥昔单抗与传统药物（甲氨蝶呤或贝沙罗汀）治疗CD30阳性的MF／pcALCL患者的疗效。研究共入组131例CD30阳性比例≥10％的经治的MF或CD30＋≥10％经治的pcALCL患者。中位随访36.8个月，维布妥昔单抗组的缓解持续≥4个月，ORR为54.7％，高于传统治疗组（12.5％，P＜0.001）；该组中位PFS为16.7个月，优于传统治疗组的3.5个月（P＜0.001）。

CD22是众多肿瘤细胞表面特异性抗原靶标，同时具有胞吞内化特性。因此CD22成为ADC递送细胞毒性药物的理想靶标。奥加伊妥珠是首款获得FDA批准的靶向CD22的抗体偶联药物。由靶向CD22的单克隆抗体和细胞毒剂卡奇霉素两部分组成。CD22抗原在B细胞表面普遍存在，奥加伊妥珠单抗能够靶向癌细胞，并与之表面的CD22抗原结合。随后，这些ADC会被内吞入癌细胞，卡奇霉素会进一步发挥它的功效，造成癌细胞的死亡。INO-VATE ALL[6]是在Ph阳性和Ph阴性R／R B- ALL中进行的双臂、III期研究，比较ADC药物治疗与标准化疗疗效和安全性的，纳入326例Ph阳性或Ph阴性R／RALL成人患者，分接受奥加伊妥珠单抗组和标准化疗组，研究结果显示，奥加伊妥珠单抗组的患者实现CR／CRi的比例显著高于标准化疗组（80.7％vs 29.4％）；在取得CR的所有患者中，奥加伊妥珠单抗治疗组的患者MRD阴性率更高（78.4％vs 28.1％），并且使更多患者后续接受HSCT（41％vs 11％）。

此外，还有靶向BCMA的ADC药物，2022年EHA公布靶向BCMA-ADC药物BelaMaf的DREAMM1／2期研究[62]，纳入中位治疗线数为4.5线的R／RMM患者，其单药疗效显示ORR为50％（7／14），VGPR率为0％；该药物联合疗效显示ORR为38％（9／24），VGPR率为17％（4／24）。目前BelaMaf已被FDA已获批用于后线骨髓瘤治疗。由于该药的眼部毒性的风险，2022年EHA公布了该药多项1、2期临床研究，通过更低的剂量、更长的给药间隔以及联合治疗以提高该药物的疗效及安全性。

3总结

在更新迭代的时代，肿瘤药物不断推陈出新，為患者们带来了新的选择与希望，大幅度提高了患者的远期生存率。随着分子生物学技术的进展，小分子药物、CAR-T治疗、双抗、ADC药物等逐步实现血液肿瘤的精准化、个体化治疗，使患者获得优异疗效的同时减轻了不少毒副反应。在国际血液领域中，中国新药的发展势头不容忽视，特别是在CAR-T治疗相关研究，中国学者的身影在国际舞台上展现出领先的水平。

然而新的治疗药物仍存在诸多问题，例如CAR-T疗法存在包括抗原突变、细胞谱系转换、抗原表位包埋等诸多问题，需要更深入的探索，例如开发多靶点CAR-T抑或CAR-T细胞的联合治疗可能一定程度上改善患者肿瘤微环境、克服肿瘤逃逸等目前存在问题。由于疾病存在异质性并且患者个体差异性大，筛选出对患者反应率高、持续时间长的药物是亟待解决的问题。

新型药物的如何规范应用于临床、为患者带来最大化获益，需要在我们国内专家的指导及临床医生实践中，不断累积适合中国群体的经验，将科研、临床及转化医学做有机的结合，开启中国血液肿瘤的新征程。

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（收稿日期：2022-09-29）