降低胆固醇，当然用他汀

寇威 常怡勇

血脂异常通常指血清中总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）升高和（或）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低等。它的危害在于，可引起急性胰腺炎、黄色瘤、脂血症眼底改变等，而且会增加动脉粥样硬化性心血管疾病的发病危险。

他汀类药物被认为是治疗血脂异常最重要、最基础的一类药物。然而，他汀的不良反应也不少，肝肾损伤、肌溶解……等等。那么，我们究竟该如何看待和正确使用他汀呢？

他汀有三代，特点有差异

提到他汀，就不得不提到一个人，被称为“他汀之父”的日本学者——远藤章，他于1976年首次报告从桔青霉菌提取液中获得美伐他汀，拉开了他汀时代的序幕。1978年，美伐他汀首次被报告作用于人体成纤维细胞，起到了降胆固醇的作用。

由于安全性方面的一些原因，美伐他汀没有被应用于临床。但大洋彼岸的美国默沙东公司对远藤章的研究表现出了浓厚的兴趣，采用类似的研发思路，从成千上万的土壤样本中找到了新的他汀——洛伐他汀，并对洛伐他汀开始了相关的临床试验。1987年洛伐他汀正式上市，随后在此基础上，新的他汀不断地被合成开发。这些他汀除了上市时间不同，其他区别在于：

1.一代洛伐他汀、辛伐他汀，为天然化合物；二代普伐他汀、氟伐他汀，为半化学合成产物；三代阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀，为全化学合成产物。

2.辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀是脂溶性他汀，引起肌酶升高的可能性明显高于水溶性他汀，发生过肌肉疼痛的患者可以尽量不选择这类他汀；氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀是水溶性他汀；阿托伐他汀是脂水双溶性他汀。

3.在人体吸收分布代谢排泄方面存在差异。

4.每种他汀降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）幅度不同。

5.服用时间不同。由于人体合成胆固醇的酶在夜间活性最强，最初上市的辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀半衰期短，晚餐时或睡前服用能更好地抑制该酶，达到最好的效果。三代阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀半衰期长，不是必须在晚餐时或睡前服用，全天任何时间服用都可以。半衰期较短的氟伐他汀制成缓控释制剂时，也不是必须晚餐时或睡前服用。

6.肾脏安全性不同。肾功能不全时，使用阿托伐他汀时无需调整剂量，使用其他他汀类药物时需要调整剂量。

7.与其他药物的相互作用不同。通常普伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀与其他药物相互作用较少。

8.在是否受葡萄柚汁影响方面有不同。一般来说，服用辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀时应避免饮用葡萄柚汁，常规饮用量（<1.2L）的葡萄柚汁对其他他汀类药物影响则较小。有相关研究表明橙汁也有类似影响，需引起注意。

不止是调血脂，诸多领域放光彩

目前市面上广泛使用的是第三代他汀，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀，下面以阿托伐他汀为主，给大家讲讲它的临床应用。

人体内的胆固醇大约有三分之一来自饮食，其余三分之二由肝脏合成，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶是肝细胞合成胆固醇必需的限速酶，阿托伐他汀通过选择性与该酶竞争性结合，抑制该酶活性，使胆固醇合成受阻，发挥调节血脂作用，可显著降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B水平，也可降低血清甘油三酯水平，轻度升高血清高密度脂蛋白胆固醇水平，适用于高胆固醇血症、高脂蛋白血症和混合型血脂异常。

除了调血脂，阿托伐他汀还可抑制脂质在血管壁沉积，并具有抗炎和保护血管内皮功能等作用，能预防动脉粥样硬化斑块形成，并可稳定、缩小甚至消退已形成的动脉粥样硬化斑块，适用于冠心病、心肌梗死、脑卒中等动脉粥样硬化心脑血管疾病的防治，以及血管成形术后再狭窄。

阿托伐他汀还可通过抑制肾小球膜细胞的增殖和迁移，延缓肾脏动脉硬化，保护和改善肾功能，适用于肾病综合征引起的高胆固醇血症。

目前已有相关临床研究证实，阿托伐他汀可延缓老年痴呆进展、降低器官移植后的排异反应和骨质疏松相关骨折风险。

警惕不良反应，但不要妖魔化

据国家药监局官网，近年来监测数据显示，在心血管系统用药严重不良反应报告中，冠心病治疗药物阿托伐他汀、瑞舒伐他汀报告数量居前两位，尤其需要警惕这类药物的肌病和肝脏不良反应。但所有药品都会存在一定程度的不良反应，在用药过程中应引起重视，加强监测，而不是将其妖魔化，拒绝使用。

阿托伐他汀的常见不良反应如下：

1.肝功能异常

表现为血清转氨酶升高，如果血清转氨酶升高达正常范围上限3倍或以上且合并总胆红素升高，应减量或停药；如果血清转氨酶升高没有超过正常范围上限3倍，可维持原剂量，并进行严密观察，部分患者转氨酶可自行恢复正常。合并脂肪肝、长期大量饮酒、同时使用可能升高血清转氨酶的药物是导致肝功能异常的危险因素，用药过程中一旦出现尿色加深、疲劳、厌食、右上腹不适等症状，应及时就医。

2.肌肉不良反应

包括肌痛、肌炎、橫纹肌溶解等，表现为肌肉不适和（或）肌无力，如果连续检测肌酸激酶呈进行性升高，应减少阿托伐他汀剂量或停药。高龄、肌肉疾病家族史、肾功能不全、甲状腺功能减退、酗酒、大剂量服用阿托伐他汀等是诱发肌肉不良反应的危险因素，用药过程中一旦出现不明原因的肌肉无力、痉挛或疼痛，同时伴有发热和（或）全身不适，应立即就医。？

3.糖尿病

主要表现为空腹血糖和糖化血红蛋白升高，空腹血糖升高、高血压、血脂异常、体重超标等是阿托伐他汀引起新发糖尿病的危险因素，用药过程中应严密监测血糖、血压和血脂，保持适宜体重。鉴于阿托伐他汀对心血管疾病的总体获益远大于新发糖尿病的风险，因此建议无论是糖尿病高危人群还是糖尿病患者，只要有用药指征，都应该坚持服用阿托伐他汀。

4.其他

其他不良反应还包括恶心、呕吐、消化不良、腹泻、腹痛、胃肠胀气等消化道症状以及头痛、失眠、眩晕、抑郁等神经系统症状，大多数患者耐受性良好。极少数患者可发生记忆力减退甚至认知功能障碍，但多为一过性，发生率不高。

为保证安全用药，患者应遵医嘱使用他汀类药物。同时，长期服用阿托伐他汀应该严密监测血脂，尤其是低密度脂蛋白胆固醇，以及肝功能和肌酶。具体来说，首次服药者应在6周内复查血脂、血清转氨酶和肌酸激酶，如果血脂达标且无药物不良反应，逐步改为6～12个月复查1次。如果血脂未达标也无药物不良反应，每3个月复查1次；如果治疗3～6个月后，血脂仍未达标，需要增加阿托伐他汀剂量或换用瑞舒伐他汀或联合依折麦布等调脂药物。每当调整药物剂量和种类时，都应在治疗6周内复查血脂、血清转氨酶和肌酸激酶。此外，非糖尿病患者每6～12个月复查1次血糖，尤其是空腹血糖和糖化血红蛋白。

服药时间不限制，进餐与否无影响

前面提到，阿托伐他汀等三代他汀可在一天中任意时间服用。这是因为，人体合成胆固醇的场所在肝脏，肝脏中的羟甲戊二酰辅酶A还原酶的活性具有昼夜规律，一般在午间活性最低，在半夜活性最高，所以胆固醇在中午合成最少，在半夜合成最多。正是由于这种规律，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等短效他汀需要在睡前服用，经过4～5个小时，到半夜时刚好达到最佳血药浓度，对胆固醇的降低程度和幅度均显著优于早上服药。

但是与这些短效他汀相比，阿托伐他汀属于强效他汀，调脂强度和作用时间都有明显优势，其半衰期达到14个小时，代谢产物同样具有很强的调脂活性，这样阿托伐他汀的半衰期可延长至20～30个小时，睡前或早上服药疗效无显著差异，所以阿托伐他汀在一天中任意时间服用均可，且不受进餐影响。

低密度脂蛋白胆固醇也被称为“坏胆固醇”，它是动脉粥样硬化斑块的脂质核心，是动脉粥样硬化形成和发展的主要危险因素。将低密度脂蛋白胆固醇控制在目标范围内，可大幅度降低心肌梗死和脑卒中等心脑血管事件的风险，坚持服用阿托伐他汀可使低密度脂蛋白胆固醇平均降低25%～50%，低密度脂蛋白胆固醇每降低1mmol/L，主要心脑血管事件风险可降低20%，全因死亡率降低10%，所以即使低密度脂蛋白胆固醇达标，也应坚持服用阿托伐他汀。

如果隔日服用阿托伐他汀，可能会影响其血药浓度，使其调节血脂、稳定动脉粥样硬化斑块的作用降低，增加心脑血管事件的风险。但是如果低密度脂蛋白胆固醇长期达标，如低密度脂蛋白胆固醇控制在1.8mmol/L以下，且维持1年，这种情况可以咨询医生的建议，在医生或药师的指导下实施隔日服用阿托伐他汀，但要注意至少每3个月检测1次低密度脂蛋白胆固醇水平，根据血脂水平及时调整服药频次和用药剂量。

此外，如果服药期间出现肌痛、抑郁、腹痛等不能耐受的不良反应，或者血清转氨酶超过正常范围上限3倍，也可以在医生或药师的指导下隔日服用阿托伐他汀，并且在6周内复查低密度脂蛋白胆固醇水平，根据血脂水平及时调整用药频次和用药剂量。

同为第三代，“瑞舒”与“阿托”有不同

瑞舒伐他汀和阿托伐他汀一样都属于强效他汀，但它们之间也有差异。

首先，在调脂强度方面，5mg瑞舒伐他汀与20mg阿托伐他汀相当，所以瑞舒伐他汀更胜一筹。其次，在稳定、缩小动脉斑块方面，对轻度动脉粥样硬化斑块，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可明显缩小斑块体积，延缓动脉粥样硬化进展，瑞舒伐他汀作用稍强。第三，在抗炎方面，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀都有抗炎作用，能降低C反应蛋白、白介素-6和肿瘤坏死因子-α等炎症因子，其中C反应蛋白可参与炎症和动脉粥样硬化的形成，阿托伐他汀降低C反应蛋白的幅度更大。总体来说，瑞舒伐他汀调节血脂和防治动脉粥样硬化的作用更强。

在安全性方面，阿托伐他汀是亲脂性他汀，主要在肝脏代谢，瑞舒伐他汀为亲水性他汀，几乎不通过肝脏代谢，因此阿托伐他汀对肝脏影响更大，更容易引起肝功能异常，与剂量呈正相关。瑞舒伐他汀为亲水性他汀，主要通过肾脏排泄，更容易引起肾功能异常。此外，有荟萃分析显示，瑞舒伐他汀肌肉不良反应发生率更高，阿托伐他汀的肌肉安全性更好。总体来说，长期服用阿托伐他汀的安全性和耐受性更好。但每个人情况都是不同的，如果需要使用他汀类药物，应该在医生指导下进行选择，遵医嘱使用、复查。

扩展链接

服用阿托伐他汀，真的不能吃西柚？

使用阿托伐他汀的多为血脂异常患者，需要对动脉粥样硬化心脑血管疾病进行防治，因此饮食上应多吃新鲜的蔬菜、水果、全谷物，适量增加坚果的摄入，以橄榄油、菜籽油、花生油等植物油脂为主，避免或减少动物内脏、肥肉、奶油、黄油等富含饱和脂肪酸的油脂。适量地食用奶制品，如牛奶、酸奶、奶酪等，低脂或脱脂奶制品更好，适量增加深海鱼、坚果、豆类食品的摄入，每周至少2次。限制牛肉、羊肉、豬肉等红肉的摄入，以去皮鸡肉、鸭肉等禽肉代替，少吃加工的肉制品、熏肉、烤肉等。减少食盐和糖的摄入，戒除烟酒。

服用阿托伐他汀期间，大多数水果都是可以正常食用的，但是很多朋友都知道，不能吃西柚或喝西柚汁。这是因为，西柚中含有柚皮苷、呋喃香豆素等成分，能够抑制肝脏代谢酶的活性，使阿托伐他汀代谢减慢，并加速其吸收，使其血药浓度升高，增加不良反应的风险。但这种说法也不尽然，是否会引发不良反应，还与西柚的食用量有关，阿托伐他汀说明书显示，每天饮用1.2L西柚汁，才能显著增加阿托伐他汀血浆浓度。因此，服用阿托伐他汀期间不需要严格忌西柚，喜欢吃西柚或柚子的朋友于用药4～5小时后少吃1～2瓣西柚解解馋，还是可以的。