各具特色的肿瘤免疫疗法

罗光荣

免疫系统是人体重要防线

人体有3道免疫防线。

第一道防线：由皮肤和黏膜构成，它们不仅能够阻挡病原体侵入人体，它们的分泌物（如乳酸、脂肪酸、胃酸和酶等）还有杀菌的作用。

第二道防线：是体液中的杀菌物质和吞噬细胞，这两道防线是人类在进化过程中逐渐建立起来的天然防御功能，特点是人生来就有，不针对某一种特定的病原体，对多种病原体都有防御作用，因此叫做非特异性免疫（又称先天性免疫）。多数情况下，这两道防线可以防止病原体对机体的侵袭。

第三道防线：特异性免疫。主要由免疫器官（胸腺、淋巴结和脾脏等）和免疫细胞（淋巴细胞）组成，其中，淋巴B细胞负责体液免疫；淋巴T细胞负责细胞免疫。第三道防线是人体在出生以后逐渐建立起来的后天防御功能，特点是出生后才产生，只针对某一特定的病原体或异物起作用，因而叫做特异性免疫（又称后天性免疫）。

免疫细胞俗称白细胞，是指参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞，按来源分为两大类：淋巴干细胞和髓系免疫细胞。其中，淋巴干细胞包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞；髓系免疫细胞可以分化为中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞、肥大细胞等。从其免疫机制看，部分免疫细胞可以直接发挥免疫作用，如自然杀伤细胞、部分T细胞（肿瘤侵润淋巴细胞、外周血T淋巴细胞）等，它们能够直接杀伤肿瘤细胞；而部分细胞需要依靠其他抗原呈递细胞才能识别杀灭肿瘤细胞，如普通T细胞。

5种免疫疗法各有特色

免疫疗法与传统的化疗、放疗及新颖的靶向治疗有不同之处：传统的化疗和放疗治疗癌症，主要靠药物或射线对癌细胞产生的毒性，来直接杀死体内的癌细胞；靶向治疗则往往通过掐掉肿瘤的“萌芽”（癌细胞的生长）或是截断肿瘤赖以生存的“土壤”（肿瘤的养分获取、血管生成等行为）来治疗癌症；而肿瘤免疫疗法本身并不会对癌细胞造成伤害，而是利用人体免疫系统能清除癌细胞的能力，来调动免疫系统攻击肿瘤，达到治疗目的。

肿瘤免疫疗法可分为：

1.免疫检查点抑制剂

①PD-1/PD-L1抑制剂：PD-1又名程序性死亡受体-1，是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1表达于活化的T细胞、B细胞及髓系细胞表面，其配体PD-L1（又名细胞程序式死亡配体-1）存在于肿瘤细胞表面。当T细胞遇到肿瘤细胞后，PD-1与PD-L1能很快结合，结合后的T细胞杀伤肿瘤细胞功能受到抑制，好像被蒙住了眼睛，把肿瘤细胞当成“朋友”来看待，而不对其进行攻击。

2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者，日本免疫学家本庶佑发现了PD-1，并揭示阻断PD-1与PD-L1的结合是一种非常有前景的抗癌策略，于是造就了抗癌新药“PD-1抑制剂”问世。PD-1抑制剂进入身体以后，可以与PD-1或PD-L1很快结合，让抑制的T细胞激活，恢复其杀灭癌细胞的功能。

②CTLA-4抑制剂：CTLA-4又名细胞毒性T淋巴细胞抗原4，位于幼稚T淋巴细胞的表面，它一旦发挥功能，就阻碍了幼稚T淋巴细胞活化为成熟T淋巴细胞。换句话说，在CTLA-4存在的条件下，我们身体里产生的能够杀伤肿瘤的成熟T淋巴细胞的数量会大大下降，使我们没有足够的“兵力”应对肿瘤细胞的侵袭。而CTLA-4抑制剂一旦与CTLA-4相結合，幼稚的T淋巴细胞就会大量转化为可以杀灭肿瘤的成熟T淋巴细胞，于是，杀灭肿瘤细胞的“兵力”会大大加强。

2.治疗性抗体

治疗性抗体是实验室合成设计的能够摧毁肿瘤细胞的抗体，试图通过不同途径来杀伤肿瘤细胞。目前多个治疗性抗体已经获批用于肿瘤临床治疗。1997年第一个抗CD20的嵌合抗体——利妥昔单抗（美罗华）被美国FDA 批准上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。1998年第一个人源化抗HER2 单抗——曲妥珠单抗（赫赛汀）上市，用于治疗乳腺癌。2006年第一个抗表皮生长因子的人源抗体——帕尼莫单抗被批准治疗结直肠癌，以及2011 年与2013年FDA批准了新一代抗体药物偶联物（ADC）药物：Adcetris治疗淋巴瘤及Kadcyla治疗HER2阳性乳腺癌。

3.癌症疫苗

癌症疫苗可分为预防性疫苗和治疗性疫苗。首个肿瘤预防性疫苗——宫颈癌疫苗，能够有效预防某些致癌型人乳头瘤的病毒（HPV）相关的宫颈疾病。2010年4月29日，美国FDA批准首个肿瘤治疗性疫苗——Sipuleucel-T疫苗用于治疗前列腺癌。

4.细胞治疗

在没有外界干预的情况下，人体内可以识别肿瘤细胞的T细胞数目非常少，占比不足十万分之一。细胞治疗又称为细胞过继免疫治疗（ACT），是试图通过外界修饰，让普通T细胞成为能够识别肿瘤细胞的T细胞，从而引发对肿瘤细胞的免疫作用。如CAR-T细胞疗法。

CAR-T的全称是“嵌合抗原受体T细胞疗法”。其本质就是，从患者自身血液收集T细胞，在体外进行基因改造，通过转基因的方式，给T细胞转入一个人工设计的基因。这个人工设计的基因，就像一个“抗癌导航仪”，可以指引T细胞精准地到达并识别出癌细胞，从而启动T细胞对癌细胞的杀伤程序。目前，CAR-T细胞治疗已在临床试验中显示出良好的靶向性、杀伤性和持久性。

5.免疫系统调节剂

免疫系统调节剂是最早用于肿瘤免疫治疗的一种手段，通常被称为主动非特异性免疫治疗，包括细胞因子治疗（IL-2、干扰素）、合成的分子、免疫佐剂（卡介苗）及短肽（胸腺法新）。

近年来，肿瘤免疫治疗发展迅速，已成为肿瘤治疗的重要工具，但并非所有患者都适合免疫疗法，也没有一种适合所有患者的免疫疗法。所以，肿瘤的治疗还是要综合患者情况，制定合适的治疗方案。