膦甲酸钠联合LEEP治疗高级别宫颈上皮肉瘤变合并高危HPV亚型感染患者的临床疗效

陈昌谊，陈俊宏

（重庆市九龙坡区人民医院妇产科，重庆 401329）

宫颈癌是临床中发病率和病死率较高的一种恶性肿瘤。宫颈高级别鳞状上皮内病变是宫颈癌的癌前病变，因此治疗癌前病变具有重要临床意义[1]。高频电波刀宫颈电圈切除术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）是治疗高级别宫颈上皮肉瘤变的常用方式，具有很好的临床效果，但术后宫颈中可能残留人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV），造成高级别宫颈上皮肉瘤变复发[2]，因此，术后予以有效的抗病毒治疗十分必要。膦甲酸钠是临床上常用的广谱抗病毒药物，可选择性抑制病毒细胞特异性DNA 聚合酶结合位点，直接抑制病毒复制，从而达到治疗目的[3]。基于此，本研究旨在探讨膦甲酸钠联合LEEP治疗高级别宫颈上皮肉瘤变合并高危HPV亚型感染患者的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月至2019年7月本院收治的100例高级别宫颈上皮肉瘤变合并高危HPV亚型感染患者作为研究对象，按照随机数字表法分为两组，每组50 例。对照组年龄21～43 岁，平均（30.42±4.69）岁；病程1～7年，平均（2.64±1.23）年；宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasias CIN）Ⅱ级37例，CINⅢ级13例。研究组年龄20～41 岁，平均（31.62±3.55）岁；病程1～7年，平均（2.71±1.19）年；CINⅡ级36例，CINⅢ级12例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批注。

纳入标准：经组织学病理诊断为CINⅡ～Ⅲ[4]；分型证实为高危型[5]；有性生活史；患者对本研究知情且签署知情同意书。排除标准：生殖道炎症；对膦甲酸钠过敏；术后行全子宫切除；近3个月内使用过抗病毒药物；自身免疫性疾病；合并严重心、脑、肝、肾及造血系统疾病；妊娠或哺乳期。

1.2 方法 对照组患者均于月经干净后3～7 d 内行LEEP 锥切术。档位调至混切混凝，输出功率30～40 W，碘不着色区外3～5 mm，采用三角电极顺时针锥形切除，切除深度为15～20 mm，手术创面使用电凝止血。将术中切除组织使用10%甲醛液固定，送检，检查结果显示切缘阳性，则再次进行LEEP锥切术切除边缘至阴性。

研究组在对照组基础上联合3.0 g膦甲酸钠（重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20030126，规格：6 g）静脉滴注治疗，每天1次，连续治疗2周。

1.3 观察指标 比较两组患者术后恢复情况（阴道流血时间、阴道流液时间）、HPV转阴情况、HPV再感染情况、宫颈薄层液基细胞学检查（thinprep liquidbased cytology test，TCT）异常情况及免疫因子[白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）,白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）,和γ 干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）]水平。①HPV再感染判断标准：HPV型别与前次检测不一致或前次检测结果为阴性，再次检测为阳性；②TCT判断标准：TCT检测结果≥无明确意义的非典型细胞的改变（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US），提示癌前病变[6]。③采用酶联免疫吸附法测定患者宫颈口及宫颈表面灌洗液的IFN-γ、IL-4、IL-12水平。④于随访3、6、12个月后，观察两组HPV转阴、HPV再感染、TCT异常情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件分析数据，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以“±s”表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组术后恢复情况比较 两组阴道流血时间、阴道流液时间比较差异无统计学意义，见表1。

表1 两组术后恢复情况比较（±s，d)Table 1 Comparison of postoperative recovery between the two groups(±s,d)

表1 两组术后恢复情况比较（±s，d)Table 1 Comparison of postoperative recovery between the two groups(±s,d)

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2.2 两组治疗前后免疫因子水平比较 治疗前，两组IFN-γ、IL-4、IL-12水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组IL-4水平均低于治疗前，IFN-γ、IL-12水平均高于治疗前，且研究组IL-4 水平低于对照组，IFN-γ、IL-12水平均高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后免疫因子水平比较（±s，μg/L）Table 2 Comparison of immune factor levels before and after treatment between the two groups(±s,μg/L)

表2 两组治疗前后免疫因子水平比较（±s，μg/L）Table 2 Comparison of immune factor levels before and after treatment between the two groups(±s,μg/L)

注：IFN-γ，γ干扰素；IL-4，白细胞介素-4；IL-12，白细胞介素-12

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2.3 两组HPV转阴、HPV再感染、TCT异常情况比较术后3、6、12个月，研究组TCT异常、HPV再感染率均低于对照组，HPV转阴率高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组TCT异常、HPV转阴、HPV再感染情况比较[n（%）]Table 3 Comparison of abnormal TCT,HPV negative,and HPV reinfection between the two groups[n(%)]

3 讨论

高级别宫颈上皮肉瘤变是宫颈癌发生发展的必经阶段，及时发现并加以治疗可有效降低其发展为癌的风险，从而改善患者预后。LEEP术是临床中治疗高级别宫颈上皮肉瘤变的常用手术方式，通过切除病灶达到治疗的目的，但临床结果提示，术后患者可能存在病灶残留、持续高危型HPV感染情况，引起术后复发风险[7]。因此，需采取有效的抗病毒治疗，以降低LEEP术后HPV持续感染及再感染情况。

膦甲酸钠是临床上常用的广谱抗病毒药物，作为焦磷酸盐类物质，可有效抑制人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒、水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒，但目前对HPV的影响研究较少[8]。

研究[9]表明，是否发生HPV感染及感染后转归情况与机体细胞免疫密切相关，当机体局部感染时，自身免疫反应发挥重要作用。辅助性T淋巴细胞在控制HPV感染中发挥至关重要的作用。当机体受HPV持续感染时，辅助性T淋巴细胞受损，免疫抑制造成Th1/Th2 型细胞因子比例失衡,不利于机体清除病毒[10]。Th2型细胞因子具有促进肿瘤产生和生长的作用，Th1型细胞因子具有一定抗肿瘤作用[11]。机体发生HPV感染时，Th2型细胞因子分泌的IL-4水平明显升高，Th1型细胞因子分泌的IFN-γ、IL-12水平明显降低。本研究结果显示，研究组阴道流血时间和阴道流液时间比较差异无统计学意义；治疗前，两组IFN-γ、IL-4、IL-12水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组IL-4水平均低于治疗前，IFN-γ、IL-12水平均高于治疗前，且研究组IL-4水平低于对照组，IFN-γ、IL-12水平均高于对照组（P＜0.05）。提示膦甲酸钠联合LEEP治疗高级别宫颈上皮肉瘤变合并高危HPV亚型感染可有效改善Th1/Th2型细胞因子比例失衡情况。分析原因为，膦甲酸钠可选择性抑制病毒细胞特异性DNA聚合酶结合位点，降低干扰酶活性，从而阻断病毒复制、合成过程[12]，降低HPV感染，有效纠正Th1/Th2型细胞因子比例失衡。

本研究结果显示，研究组TCT异常、HPV再感染率均低于对照组，HPV转阴率高于对照组（P＜0.05）。提示膦甲酸钠联合LEEP治疗高级别宫颈上皮肉瘤变合并高危HPV亚型感染患者可有效降低HPV再感染风险。分析原因为，膦甲酸钠属于无机焦磷酸盐类似物，作为一种广谱抗病毒药物，可选择性抑制病毒细胞特异性DNA聚合酶结合位点，与病毒的RNA/DNA聚合酶焦磷酸结合，阻断焦磷酸盐从散磷酸取样核苷分离和病毒DNA 链延长，直接抑制病毒复制，降低HPV感染[13]，从而避免HPV再感染。

综上所述，膦甲酸钠联合LEEP治疗高级别宫颈上皮肉瘤变合并高危HPV亚型感染效果显著，可促进患者术后恢复，有效降低HPV再感染风险。