基于糖化血红蛋白、糖化白蛋白和空腹血糖的妊娠期糖尿病预测模型的研究

朱 倩, 宋 艳, 陈 君

(同济大学附属第一妇婴保健院 检验科, 上海, 200092)

妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期首次出现的因糖耐量异常而引起的糖尿病，多发于妊娠中晚期，对孕妇及胎儿有严重的危害[1]。GDM发病率逐渐升高，且有向孕早期发展的趋势[2]。研究[3]显示，目前中国的GDM发生率高达17.6%。临床上通常于孕24～28周进行葡萄糖耐量试验(OGTT)来诊断孕妇是否患有GDM, 但此方法需要多次采血，操作繁琐，甚至会使未被发现的严重GDM孕妇因摄糖量过高，危及自身及胎儿健康，且空腹血糖(FBG)仅能反映瞬时血糖水平[4]。糖化血红蛋白(HbA1c)、糖化白蛋白(GA)是反映一段时间内血糖平均水平的重要指标，不易受其他因素干扰，在临床上得到广泛应用[5]。为避免OGTT的局限性，本研究基于孕早、晚期的HbA1c、GA和FBG, 建立GDM预测模型，探究GDM发生的危险因素，以期为临床提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年6月—2021年6月在同济大学附属第一妇婴保健院进行产前检测及分娩的孕妇3 132例。3 132例孕妇均为排除孕前糖尿病、甲状腺和肝肾疾病等可能影响检测结果的研究对象。其中GDM孕妇共2 070例(GDM组)，所有GDM孕妇均符合GDM诊断标准[6]: 对于过往不清楚患有糖尿病的孕妇，在妊娠24～28周进行诊断性的75 g口服OGTT。若满足FBG≥5.1 mmol/L、1 h后血糖≥10.0 mmol/L和2 h后血糖≥8.5 mmol/L这3项中的任意1项，则可以诊断为GDM。所有孕妇均签署知情同意书，本研究已获得医院伦理委员会批准。

GDM组2 070例孕妇平均年龄(29.86±3.65)岁; 孕周(36.69±2.85)周; 体质量指数(BMI)为(22.71±2.37) kg/m2; 孕前体质量(65.34±8.32) kg。另随机抽取同期血糖正常的孕妇1 062例为非GDM组，年龄(30.33±3.17)岁; 孕周(36.35±2.48)周; BMI为(22.09±2.74) kg/m2; 孕前体质量(63.47±7.81) kg。2组孕妇年龄、孕周、孕前体质量比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。2组孕妇BMI比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组孕妇一般资料比较

1.2 方法

本研究采用高效液相色谱分析法(日本东曹Tosoh G8全自动糖化血红蛋白分析仪)测定HbA1c; 采用己糖激酶法(日立LABOSPECT 008AS全自动生化分析仪)测定FBG; 采用液态酶法(日立7180全自动生化分析仪)测定GA。所有指标测定均符合标准操作流程，确保结果具有可靠性和准确性。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 孕期不同阶段HbA1c、GA和FBG水平比较

2.1.1 孕早期2组孕妇HbA1c、GA和FBG水平比较: 孕早期GDM组GA、FBG水平高于非GDM组，差异有统计学意义(t=2.62、7.92,P<0.001)。2组HbA1c指标比较，差异无统计学意义(t=1.39,P=0.166), 见表2。

表2 孕早期2组孕妇HbA1c、GA和FBG水平比较

2.1.2 孕晚期2组孕妇HbA1c、GA和FBG水平的比较: 孕晚期GDM组HbA1c、GA和FBG水平均高于非GDM组，差异有统计学意义(t=14.12、3.13、21.13,P<0.001、P=0.002、P<0.001), 见表3。

表3 孕晚期2组孕妇HbA1c、GA和FBG水平比较

2.2 基于HbA1c、GA、FBG的GDM预测模型构建

2.2.1 孕早期GDM预测模型的构建: 将HbA1c、GA、FBG作为预测指标，取α=0.05进行Logistic回归分析，建立GDM预测模型，结果显示孕早期GA、FBG为GDM发生的主要影响因素(P<0.001), 优势比(OR)分别为2.489、6.865, 见表4。

表4 孕早期GDM预测模型的Logistic回归分析

2.2.2 孕晚期GDM预测模型的构建: 孕晚期构建GDM预测模型的方法同孕早期，结果显示HbA1c、GA、FBG均为GDM发生的影响因素(P<0.001),OR分别为3.459、1.668和13.018, 见表5。

表5 孕晚期GDM预测模型的Logistic回归分析

2.3 基于ROC曲线的GDM预测模型的效果

分析

2.3.1 孕早期GDM预测模型的效果分析: 为验证预测模型的准确性，本研究对预测模型的结果进行效果分析。结果显示，孕早期HbA1c、GA、FBG的AUC分别为0.61、0.70、0.82, 最佳切点值分别为5.58%、13.29%、4.68 mmol/L, 此时HbA1c敏感度和特异度分别为40.03%和83.68%; GA敏感度和特异度分别为74.83%和68.36%; FBG敏感度和特异度分别为82.69%和69.18%。由2.2.1可知，孕早期GA、FBG为GDM发生的主要影响因素，而HbA1c的预测价值有限，因此选择联合预测的指标为GA和FBG。联合预测的AUC为0.92, 与各单独指标的AUC相比，差异具有统计学意义(P<0.05); GA、FBG联合预测的敏感度和特异度分别为98.70%和73.68%, 具有较高的预测价值。见表6、图1。

表6 孕早期HbA1c、GA、FBG及联合预测效果比较

HbA1c: 糖化血红蛋白; GA: 糖化白蛋白; FBG: 空腹血糖。图1 孕早期HbA1c、GA、FBG及联合预测的ROC曲线

2.3.2 孕晚期GDM预测模型的效果分析: 根据2.2.2结果显示，孕晚期联合预测的指标为HbA1c、GA和FBG。孕晚期的ROC曲线显示, HbA1c、GA、FBG单独指标相应的AUC分别为0.76、0.66、0.84, 最佳切点值分别为6.98%、12.62%、5.25 mmol/L, 此时HbA1c敏感度和特异度分别为77.52%和73.28%; GA敏感度和特异度分别为36.71%和98.29%; FBG敏感度和特异度分别为85.40%和69.23%。联合预测的AUC高达0.95, 与各单独指标相比，差异具有统计学意义(P<0.05), HbA1c、GA、FBG联合预测的敏感度和特异度分别为88.71%和98.68%。见图2、表7。

HbA1c: 糖化血红蛋白; GA: 糖化白蛋白; FBG: 空腹血糖。图2 孕晚期HbA1c、GA、FBG及联合预测的ROC曲线

表7 孕晚期HbA1c、GA、FBG及联合预测效果比较

3 讨 论

目前, GDM的发生已趋于年轻化，若不及时发现，将严重危害孕妇及胎儿的健康，导致不良的妊娠结局[7]。研究[8]表明，孕妇在孕期会出现胰岛素抵抗，引起胰岛素敏感性下降和糖处理能力下降，这是GDM的主要发病原因。因此选择一种方便、准确的监控GDM的方法尤为重要。

OGTT在临床上是诊断GDM的“金标准”，但容易使严重GDM孕妇错过早期最佳干预期，且摄糖造成的即时血糖急剧升高存在潜在危害性。学者[9]提出，检测GDM孕妇的HbA1c可以改善不良妊娠结局。HbA1c是由红细胞中的血红蛋白与血清中的血糖相结合而产生，其含量与血糖浓度和血糖与血红蛋白接触的时间有关，因此不受抽血时的血糖浓度、是否注射胰岛素等因素影响，可以有效反映其近8～12周的平均血糖水平，已成为筛查GDM的重要指标[10-11]。但HbA1c的半衰期较长，无法检测出短期的平均血糖水平，其结果容易受到时间跨度的影响[12]，故目前关于HbA1c的研究通常集中在孕晚期。王亚虹等[13]提出了检测糖化血清蛋白(GSP)监控血糖水平，由于GSP的半衰期较短，通常能反映患者近2～3周的平均血糖水平，且不受检测时血糖的影响，因此更适合近期血糖水平的测定。但GSP的检测结果容易受患者血清中其他蛋白的影响，从而影响检测准确性[14]。GA作为从GSP中提取的物质，合成速度较血红蛋白速度更快，其半衰期为2～3周，能够较好地反映近期的血糖水平，且检测结果不易受其他蛋白影响，因此越来越受到临床的青睐[15]。多指标联合预测已经成为GDM的研究趋势[16]。相关研究[17]指出，血糖升高的情况出现越早，对孕妇和胎儿的危害就越大。因此在早期对孕妇进行筛查并及时干预，可以有效降低GDM的发生率，减少不良妊娠结局的发生，从而保障孕妇及胎儿的安全。

本研究结果显示, GDM组孕妇在孕早期的GA和FBG水平均显著高于非GDM组(P<0.001), 这与既往研究[18]结果相似，而2组HbA1c水平差异不显著(P>0.05), 说明相比于HbA1c, GA对近期2～3周的血糖波动更加敏感，是一种更为适合孕早期的检测指标; 其次，对比孕晚期GDM组和非GDM组的HbA1c、GA和FBG的结果可知, 2组3种指标的水平均有显著差异(P<0.05), 与相关研究[19-20]的结论类似。HbA1c的显著性水平较GA更高，说明在孕晚期HbA1c能够更好地反映血糖水平，可以作为孕晚期GDM监控的重要指标。此外，研究[21]发现BMI与FBG、HbA1c具有相关性，这可能是一般资料中GDM组和非GDM组BMI存在显著差异的原因。

为了进一步验证孕期不同阶段时各指标对GDM的影响，本研究建立了基于HbA1c、GA、FBG的GDM预测模型。预测模型显示，孕早期GA和FBG为GDM发生的主要影响因素，其OR分别为2.489(95%CI为2.003 5～3.091 1)和6.865(95%CI为2.795 5～16.856 3), 结合系数β>0, 表明GA和FBG越高则GDM发生概率越高; 孕晚期HbA1c、GA、FBG均是GDM发生的影响因素, HbA1c和FBG的OR分别为3.459(95%CI为2.504 2～4.773 8)和13.018(95%CI为4.671 1～36.280 1), 显著高于GA的OR1.668(95%CI为1.266 5～2.192 4) ,提升孕晚期HbA1c较GA对模型的影响更大。

最后，本研究通过ROC曲线分析来验证模型的效果，结果显示孕早期GA单独预测时的AUC为0.70, 最佳切点值为13.29%, 当孕早期GA高于该切点值时，表明发生GDM的概率较高，应尽早干预[22]; FBG单独预测时的AUC为0.82, 最佳切点值为4.68 mmol/L，魏鸿等[23]研究认为孕早期FBG对GDM的预测具有重要作用，其最佳切点值为4.59 mmol/L, 与本研究结果接近; 而HbA1c单独预测时对应的AUC为0.61，其特异性虽然较高，但敏感度仅为40.03%, 若单独使用该指标容易发生漏诊的情况[24]。上述结果说明GA和FBG是孕早期GDM预测的极显著指标，且GA既可弥补HbA1c对近期血糖敏感性的不足，又可避免OGTT的潜在危害性。孕晚期GA、HbA1c、FBG对应的AUC分别为0.66、0.76、0.84, 可以看出此阶段HbA1c预测效果优于GA。当HbA1c高于最佳切点值6.98%、GA高于12.62%或者FBG高于5.25 mmol/L时，建议进一步加强孕产妇的体征监测。孕早、晚期联合预测的AUC分别为0.92和0.95, 显著高于任一单独指标检测的AUC(P<0.05), 且敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值水平也更高，特别是孕早、晚期的敏感度高达98.70%和88.71%, 说明综合运用多指标的测定可以更好地提高预测GDM的准确性[25], 对GDM的筛查和诊断具有意义。

综上所述，基于HbA1c、GA和FBG的GDM预测模型具有良好的预测效果。由于孕早、晚期各指标的结果具有差异性，可以针对孕期不同阶段，合理侧重研究和联合运用各种指标，从而为临床上GDM的诊断和治疗提供参考。但FBG联合GA、HbA1c作为GDM的预测手段，能否代替传统的OGTT诊断标准暂无科学定论，仍需开展大样本、多中心的随机对照研究，以期指导临床应用。