补阳还五汤治疗血管性认知障碍临床疗效和安全性的Meta分析

卢文文 郭闫葵

摘要 目的：系統评价补阳还五汤治疗血管性认知障碍的临床疗效与安全性。方法：检索国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、PubMed等数据库，收集建库至2020年5月20日期间发表的补阳还五汤治疗血管性认知障碍的随机对照试验，通过RevMan 5.3软件对数据进行统计分析。结果：纳入文献14篇，含患者1 151例，其中观察组595例，对照组556例。Meta分析结果显示：1）在临床有效率方面，1个月内、2个月、3个月及以上疗程，观察组均优于对照组;2）在改善简易精神智力状态检查量表（MMSE）评分上，单用补阳还五汤或联合西药均优于单用西药;3）在改善日常生活能力量表（ADL）评分上，单用补阳还五汤或联用促智类西药效果优于单用西药，联用改善脑供血类西药与单用西药效果相当。4项研究报告不良事件，均未出现不良反应。结论：补阳还五汤治疗血管性认知障碍有效且安全性良好。但纳入文献的方法学质量较低，需要开展高质量临床试验进一步补充证据。

关键词 补阳还五汤;血管性认知障碍;随机对照;益气活血通络;临床疗效;安全性;系统评价;Meta分析

Systematic Evaluation and Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Buyang Huanwu Decoction in the Treatment of Vascular Cognitive Impairment

LU Wenwen1，GUO Yankui2

（1 Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China; 2 Ji′nan Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250012，China）

Abstract Objective：This study aims to systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Buyang Huanwu Decoction in the treatment of vascular cognitive impairment（VCI） through Meta-analysis.Methods：Randomized controlled trials（RCTs） on the treatment of VCI with Buyang Huanwu Decoction were searched from China National Knowledge Infrastructure（CNKI），Wanfang Data，VIP，and PubMed（from establishment of the database to May 20，2020）.Then two researchers independently completed literature screening，data collection，result checking，and methodological bias risk assessment according to the inclusion and exclusion criteria.In case of any disagreement，the two discussed or sought for opinions of a third researcher.RevMan 5.3 was employed for Meta-analysis.Results：A total of 14 eligible articles were screened out，involving 1 151 patients.In these trials，the treatment group was given Buyang Huanwu Decoction alone or in combination with western medicine.The control group received western medicine or the blank control was designed.The following conclusions were drawn from these trials. 1）The clinical effective rate in the treatment group was higher than that in the control group within the 1-month，2-month，or>3-month course. 2）Buyang Huanwu Decoction alone or in combination with western medicine can better improve the MMSE score than western medicine alone. 3）Buyang Huanwu Decoction alone or the combination with nootropic western medicine was superior to western medicine alone in the improvement of ADL score and the effect of the decoction combined with western medicine for improving brain blood supply was equivalent to that of western medicine alone.Four studies reported on adverse events，none of which occurred.Thus，the prescription is safe and can be used in clinical settings.Conclusion：Buyang Huanwu Decoction is effective and safe in the treatment of VCI.However，in view of the small quality of the included articles，high-quality clinical trials are still needed for further support.73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C

Keywords Buyang Huanwu Decoction; Vascular cognitive impairment; Randomized control; Yiqi Huoxue Tongluo; Clinical efficacy; Safety; Systematic evaluation; Meta-analysis

中图分类号：R277.7文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.010

血管性认知障碍（Vascular Cognitive Impairment，VCI）是指从轻度认知障碍到痴呆的一大类综合征，多由脑血管病危险因素、明显或不明显的脑血管病引起。VCI分为非痴呆性血管性认知障碍（Vascular Cognitive Impairment-No Dementia，VCIND）和血管性痴呆（Vasculardementia，VD）。当前血管性痴呆发病率仅次于阿尔茨海默病，为痴呆的第二大类型。该病发病率逐年增高且病程较长，严重影响患者自理能力，降低患者及家属生命质量，故其治疗成为当代医学研究重点。VCI具有临床可逆性，是目前公认的唯一可以预防及干预的认知障碍相关疾病[1]，早期干预可延缓该病发展进程，从而降低痴呆风险。

目前西医尚无适用于VCI的特效药，多以危险因素干预及对症治疗为主，干预措施包括降压、降糖、降脂等，药物多用胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂（如美金刚）、尼莫地平、奥拉西坦、银杏叶制剂、丁苯酞等[2-3]。但其药物效用均缺乏临床证据，且量效不确切，易发生恶心、呕吐等不良反应[1]。另外尼莫地平、奥拉西坦及丁苯酞等多用于VCI早期，胆碱酯酶抑制剂及美金刚多用于VD阶段，表明当前单药无法做到多环节、多靶向、多途径起效，达到既改善认知功能又调节血管状态的双重作用[4-5]，而中药在此方面优势显著。补阳还五汤具有益气活血通络之功，为治疗脑血管病的经典方剂，临床应用该方治疗VCI效果显著，但目前尚无其疗效及安全性的系统评价。本研究采用Cochrane系統评价对补阳还五汤治疗VCI的疗效及安全性进行评价，为其临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）、PubMed等数据库中已发表文献;检索日期从建库至2020年5月20日。中文检索词包括“补阳还五汤”“非痴呆性血管性认知障碍”“血管性痴呆”“卒中后认知障碍”“脑小血管性认知障碍”“腔隙性梗死认知障碍”“脑白质疏松认知障碍”;英文检索词包括“BuyangHuanwuTang”“Non-dementia vascular cognitive impairment”“Vascular Dementia”“Cognitive impairment after stroke”“Small Vascular Disease Cognitive Impairment”“Lacunar infarct cognitive impairment”“Leukopenia cognitive impairment”。依据但不限于上述检索词，进行综合检索。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）。

1.2.2 研究对象 明确诊断为VCI的患者。

1.2.3 干预措施 观察组单用补阳还五汤或联合西药（种类不限）;对照组给予西药或空白对照。

1.2.4 质量评价标准 依据Cochrane系统评价手册，采用RCT偏倚风险评估：若设计合理、报告准确则为低风险;明确不满足为高风险，若信息未明确报告则评价为不清楚。

1.3 排除标准 文献数据缺失或重复发表;语言非中、英文。

1.4 诊断标准 符合《血管性认知障碍诊治指南》[6]、《中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：痴呆分型及诊断标准》[7]。

1.5 资料提取 将初步检索文献导入NoteExpress，排除重复题录。然后2名研究者依据纳入排除标准，独立筛选文献、提取数据与核对结果，如有分歧，双方讨论或纳入第3名研究员意见。采用Excel 2019记录纳入文献基本信息、偏倚风险评价条目、结局指标、安全评价数据等。

1.6 统计分析 采用RevMan 5.3分析结局指标：临床有效率、简易精神智力状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分、日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）评分、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分。计数资料以相对危险度（RR）为统计量，计量资料以均差（MD）为统计量，并给出95%置信区间（95%CI）。异质性检验采用I2结合Q检验。若I2≤50%，异质性较小，釆用固定效应模型;若I2>50%，异质性较大，若无明显临床异质性，采用随机效应模型，否则分析异质性来源。若相同指标下纳入文献数量≥10篇，使用漏斗图进行发表偏倚风险检测。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索文献192篇，查重后剩余92篇。阅读题录和摘要后剩余41篇，阅读全文后，最终纳入文献14篇[8-21]。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究表 共纳入14项研究[8-21]，所有文献均为已发表中文论文，研究地均为中国。14项RCT共纳入患者1 151例，均为双臂临床试验，其中观察组共595例，对照组共556例，性别、年龄、病程、病情组间差异无统计学意义，仅有1项报告了病例脱落[8]。纳入研究中所使用的改善认知的药物多以促智类和改善脑供血为主，使用银杏叶片1项[8]，胞磷胆碱2项[10，15]，尼莫地平5项[11-12，17，19-20]，石杉碱甲1项[12]，都可喜1项[13]，多奈哌齐1项[14]，茴拉西坦2项[16，18]，吡拉西坦2项[9，21]。见表1。73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C

2.3 方法学质量评价 所有研究均采用随机分组，完全随机单双数分组者1项[20]，随机数字表法分组者5项[9，11-12，14，21]，其他研究随机方法未报告。纳入研究均未说明分配隐藏及对结局评价人员施盲。1项研究对受试者及研究人员使用双盲法[18]，2项采用单盲[11-12]，其他研究未报告施盲，考虑剂型存在差异，盲法无法实施，故评价为高风险。1研究报告脱落情况[8]，并说明脱落原因。纳入研究均不存在选择性报告。所有研究均有明确的纳入和排除标准，并明确报告基线可比性。见图2。

2.4 Meta分析

2.4.1 临床有效率 11项研究报告了临床有效率，根据疗程分为1个月内、2个月、3个月及以上共3个亚组，组间异质性较大（I2=65%），采用随机效应模型。共3项研究的疗程为1个月内，亚组Meta分析结果显示差异有统计学意义（P<0.000 1）;共7项研究的疗程为2个月，亚组Meta分析结果显示差异有统计学意義（P<0.000 01）;有1项研究的疗程为3个月及以上。见图3。

2.4.2 MMSE评分 13项研究报告了MMSE评分，依据观察组是否联合西药划分亚组。组间异质性较大（I2=91%），采用随机效应模型。补阳还五汤组：3项研究报告了补阳还五汤对比西药组，异质性较小（I2=0%），亚组Meta分析结果显示差异有统计学意义（MD=3.19，95%CI为1.71～4.67，P<0.000 1）;补阳还五汤联合西药组：10项研究报告了补阳还五汤联合西药对比西药组，亚组Meta分析结果显示差异有统计学意义（MD=1.90，95%CI为0.25～3.55，P=0.02），异质性较大（I2=91%），考虑与服用不同种类西药有关。见图4。

2.4.3 ADL评分 9项研究报告了ADL评分，按照观察组是否联合西药划分亚组，依据联合西药种类分为促智组和改善脑供血组。改善脑供血组共纳入4项研究，亚组Meta分析结果显示差异无统计学意义（MD=4.48，95%CI为-1.39～10.35，P=0.13），异质性较大（I2=98%），考虑与各研究间联合药物种类及使用疗程不同相关。有3项研究观察组单用补阳还五汤，亚组异质性较小（I2=0%），亚组Meta分析结果显示差异有统计学意义（MD=-6.41，95%CI为-7.59～-5.24，P<0.000 01）;有2项研究观察组采用补阳还五汤联合西药（促智类），亚组异质性较小（I2=3%），亚组Meta分析结果显示差异有统计学意义（MD=-4.95，95%CI为-6.49～-3.42，P<0.000 01）。见图5。

2.4.4 MOCA评分 报道MOCA评分的仅1项研究，未进行Meta分析。

2.5 不良反应 纳入研究中有4项报告了不良事件[8-11]，均无不良反应发生，剩余研究未报道不良事件发生。

2.6 倒漏斗图分析

报告临床有效率纳入文献11篇。见图6。报告MMSE评分纳入文献13篇。见图7。

3 讨论

VCI属中医“痴呆”“善忘”“健忘”范畴，中医学认为其病位在脑，与心肝脾肾功能失调密切相关，病理性质属本虚标实，基本病机在于髓减脑消，神机失用，髓机脑消可由气血亏虚致髓海失充，脑失所养所致，亦可由痰瘀实邪闭阻脑络，清窍失养所致，以气血亏虚为本，痰浊瘀血为标。该病多发生于脑血管病后，病程日久，耗伤气血，脑失所养，髓海失充;气虚则血行不畅，内生瘀血，痹阻脉络，蒙蔽清窍，神机失用，发为该病。

补阳还五汤出自王清任的《医林改错》，具有益气活血通络之功，方中黄芪补其以行血，当归活血而不伤血，佐以赤芍、川芎、桃仁、红花以增强活血祛瘀之功，地龙通经活络，力专善走，引诸药直达络中。现代药理研究显示该方具有扩张血管，改善循环、抗凝溶栓、拮抗兴奋性氨基酸的释放、抗自由基损伤和保护大脑神经细胞等作用[14-15]。动物实验表明补阳还五汤可改善大鼠脑缺血再灌注损伤，并且促进海马CA1区NA1、NA2A、NA2B、GluR1蛋白和LTP、m RNA表达，提高血管性痴呆模型大鼠大鼠的学习记忆水平[22，24]，具有多环节、多途径、多靶向治疗VCI优势，起到既调节血管状态又改善认知功能的双重作用，而且其不良反应较少，安全性高，适用于临床。

本研究显示，在临床有效率方面，观察组与对照组在1个月内、2个月、3个月及以上时间内效果相当;在改善MMSE评分方面，单用补阳还五汤或联合西药效果均优于单用西药组;在改善ADL评分方面，单用补阳还五汤与联合促智类西药效果均优于单用西药组，联合改善脑供血类药物与单用西药效果相当，对改善ADL评分差异无统计学意义。MOCA评分量表仅有1项研究提及，故未进行Meta分析。研究表明补阳还五汤治疗血管性认知障碍有效。本研究纳入文献仅有4项报告了不良事件，患者均无不良反应，其余研究未提及不良事件发生，可提示补阳还五汤安全性良好。

近10年有1篇补阳还五汤治疗血管性痴呆的系统评价[25]，该篇共纳入9项研究，纳入患者514例，采用临床疗效、MMSE量表、HDS量表等结局指标，但样本量较小，未进行亚组分析。本研究共纳入14篇文献，纳入患者1 151例，对各结局指标下纳入文献分别依据疗程、是否联合西药及西药种类进行亚组分析，提示在临床有效率方面，各疗程时间内，观察组效果均优于对照组，在改善MMSE、ADL评分上，单用补阳还五汤或联合西药效果均优于单用西药组，改善ADL评分上联合西药组中仅联合促智类药物效果优于西药组。

局限与不足：根据Cochrane偏倚风险评估结果，本研究纳入文献方法学质量不高，研究方法并不严谨，无法排除偏倚风险。在进行亚组分析时，有些亚组仅有1～2项研究，样本量小，无法准确评估结果。另外MMSE、ADL等量表评分作为结局评价指标，结果易受研究者主观经验影响，无法做到客观准确，故本研究仍需要开展高质量的临床试验进一步加以证实其疗效。因此今后研究应重视方法学设计，尤其在随机方案、分配隐藏、施盲等方面，开展高质量研究，规范书写研究报告，严格控制偏倚风险，从而提供可靠研究结果。结局指标应多采用客观指标，如血液生化等。73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C

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（2020-08-18收稿 本文编辑：孙昊）

基金项目：山东省中医药科技发展计划项目（2019-0560）作者简介：卢文文（1994.08—），女，硕士研究生在读，研究方向：脑血管病的中医药治疗，E-mail：luwenwen0827@163.com

通信作者：郭闫葵（1971.02—），女，博士，主任医师，硕士研究生导师，研究方向：脑血管病的中医药治疗，E-mail：guoyankui126@126.com73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C