卵圆孔未闭封堵术和偏头痛相关性研究进展

荣清青 徐鹏

[摘要] 卵圆孔是房间隔中部的裂隙，出生后多数人可自然关闭，卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）是指3岁以上的人卵圆孔仍未关闭。偏头痛（migraine）在临床上是一种常见的大脑神经和血管功能紊乱的疾病，在神经系统疾病发病率中位居第二位。PFO在偏头痛患者中的发病率很高，但二者之间的关系仍未确定，但PFO封堵后部分患者偏头痛症状得以缓解。本文对PFO引起偏头痛的机制、PFO封堵术及右向左残余分流对偏头痛影响的相关研究进展进行综述。

[关键词] 卵圆孔未闭;偏头痛;封堵术;右向左残余分流

[中图分类号] R741          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2022）11-0193-04

[Abstract] The foramen ovale is a fissure in the middle of the atrial septum， which can be closed naturally by most people after birth. And patent foramen ovale （PFO） is called PFO if the foramen ovale is still not closed after 3 years old. Migraine is a common chronic neurovascular disease， which ranks second in the incidence of nervous system diseases.PFO is more common in patients with migraine，and the relationship mechanism between migraine and PFO is not clear.However，after PFO occlusion， migraine symptoms were alleviated in some patients.The mechanism of migraine caused by PFO， the related research progress of PFO occlusion and the impact of right-left residual shunt on migraine was reviewed in this article.

[Key words] Patent foramen ovale; Migraine; Occlusion; Right-left residual shunt

卵圆孔是房间隔中部的裂隙，是胎儿体内的一种正常结构，其作用是绕过肺循环直接从右心房流向左心房，胎儿期为供应体循环，使卵圆孔开放。出生后多数人的卵圆孔可自然关闭，卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）是指3岁以上的人卵圆孔仍未关闭。一项基于人群的前瞻性研究显示，经食道超声心动图检查，PFO的患病率在普通人群中为20%～30%[1]。近年来的研究表明，卵圆孔未闭的患者极易出现偏头痛[2]。偏头痛（migraine）是原发性反复发作的单侧或双侧搏动性头痛，一般持续约4～72 h，在临床上是一种常见的大脑神经和血管功能紊乱的疾病。根据全球疾病负担调查发现，神经系统疾病是引起寿命、残疾损失年限的首要原因，也是全球第二大死亡疾病，其中偏头痛在神经系统疾病中的发病率位居第二位[3]。在中国，偏头痛的患病率为9.3%，男女比例约为1∶2[4]。偏头痛作为一种神经系统疾病，尽管有许多药物可用于预防和治疗，但仍有许多患者通过药物无法有效缓解，所以需要积极探索有效的个体化治疗方法。研究发现PFO封堵术对偏头痛有一定的缓解作用，但并不能完全缓解偏头痛，封堵术后的持续右向左残余分流（rRLS）可能影响封堵术的治疗效果。本文对PFO引起偏头痛的机制、PFO封堵术及rRLS对偏头痛影响的相关研究进展进行综述。

1 卵圆孔未闭与偏头痛存在相关性

在1998年Del等[5]探索发现，PFO在偏头痛患者中的患病率为41%，然而健康对照组PFO的发生率仅为16%（P<0.005），这是第一次有人提出了偏头痛和PFO之间存在直接相关性。此后，关于偏头痛和PFO之间的关系成为研究的热点。2002年，Sztajzel等[6]发现，PFO患者中有先兆性偏头痛的患病率为36%，而无PFO的患者的患病率为13%，偏头痛患者尤其是先兆性偏头痛患者的PFO患病率明显增加，PFO患者中偏头痛患病率也增加。Schwedt等[7]对2008年之前的文献关于PFO和偏头痛的病例对照研究进行系统的回顾，并得出结论：PFO和偏头痛有密切相关性，有先兆的偏头痛在PFO患者中比在普通人群中更常见，而PFO在有先兆的偏头痛患者中比在普通人群中更普遍，偏头痛患者的PFO患病率在39.8%～72.0%，PFO在有先兆的偏头痛患者中的患病率为40.9%～72.0%，在无先兆的偏头痛患者中的患病率为16.2%～33.7%。

2 卵圆孔未闭引起偏头痛的机制

目前的研究发现偏头痛的发病机制与右向左分流（right to left shunt，RLS）有关。PFO是成人心房内血液由RLS最常见的原因，约占所有RLS的95%[8]。然而，卵圆孔未闭引起偏头痛的病理生理学联系是否与RLS相关亦或者与其他因素相关尚未完全清楚，目前研究显示有以下可能机制：①先兆性偏头痛的电生理基础是皮层扩散性抑制，在这种情况下，可能由右向左分流直接进入体循环的代谢物引起，也可能是由于PFO中剪切应力激活血小板，血小板释放活性代谢物刺激三叉神经损伤和脑血管异常的收缩和扩张引起偏头痛[9]。②正常情况下，静脉血中的许多化学物质，如5-羟色胺（5-HT）等，可以调控神经和血管反应，是重要的致痛物质，其代谢和排出是在肺中进行的，若存在RLS，5-HT可以不经过肺代谢、滤过而直接进入血液循环从而进入大脑，使得血液中的5-HT浓度增高，5-HT的异常分布可能引起偏头痛[10]。③静脉系统内形成的血栓经过未闭的卵圆孔（当右心室压力突然增高时）由右心房直接进入左心房，即存在RLS时，栓子随血液进入大脑，引起脑缺血、脑皮质易激等，导致偏头痛发作[11]。④一般情况下PFO的患者很少会引起血氧饱和度下降，但是当RLS很大时，会引起血氧饱和度下降，也会导致偏头痛的发生，这可能是因为PFO引起血氧饱和度下降时，会引起亚临床脑梗死，激发或者降低了偏头痛的阈值[12]。另一方面，RLS导致血氧饱和度的降低，从而可使纤溶酶原激活剂-1的表达加强，进而抑制纤维蛋白的溶解，微栓塞的可能性大大增加，同時脑组织缺氧也会引发皮质扩散性抑制，也会导致偏头痛的发生[13]。⑤目前一些研究表明，PFO引起偏头痛的机制存在遗传因素。在一些家族中，常染色体的显性遗传与右向左分流存在相关性，并且这种相关性与先兆性偏头痛也存在相关性[14]。

3 卵圆孔未闭封堵术治疗偏头痛

Wilmshurst等[14]在2004年率先于Heart上发表了一项关于PFO封堵术可以缓解偏头痛症状的报道。这个研究共有37例患者，其中PFO患者32例，房间隔缺损患者5例。共有偏头痛患者21例（先兆型16例、无先兆型5例），随访发现，有先兆型患者7例和无先兆型患者3例偏头痛症状完全消失，余下8例偏头痛症状较前有明显改善，只有1例先兆偏头痛和2例无先兆偏头痛患者无明显症状变化，这项研究提示或许可以通过经PFO封堵术改善甚至完全消除偏头痛症状。PFO封堵术目前在临床应用中已经很成熟，但关于PFO封堵术治疗偏头痛的研究仍有限，PFO封堵术用于改善偏头痛也存在很大的争议。到目前为止，为了具体的研究PFO封堵术治疗偏头痛的效果，全球共有3个多中心、双盲对照的临床研究，即MIST[15]、PRIMA[16]、PREMIUM[17]三大临床试验。这三项临床试验虽然在主要终点事件（偏头痛完全终止）结果是失败的，但PRIMA试验、PREMIUM试验的次要终点证实了PFO封堵术可以减轻偏头痛患者的临床症状。

3.1 MIST

试验对象为先兆偏头痛发作频繁（每月天数>5 d，至少每月7 d无偏头痛）;至少经过2种或更多的药物治疗无效;经食道超声心动图声学造影（contrast transesophageal echocardiography，c-TEE）显示中到大的RLS;经食道超声（Transesophageal echocardiography，TEE）证实存在PFO的18～60岁的患者。所有人服用阿司匹林肠溶片75 mg/d和硫酸氢氯吡格雷75 mg/d，共90 d。使用STARFlex封堵术随机分为进行PFO封堵组与假手术组（仅做腹股沟皮肤切口），术后随访6个月，评价PFO封堵组与假手术组患者在术后91-180 d偏头痛完全消失情况，最终持续随访的患者有147例（介入封堵组74例，假手术组73例）。最终的结果是偏头痛完全停止发生率无显著统计学差异[4.05%（3/74） vs. 4.11%（3/74），P=0.510]，但次要终点，即封堵治疗介入组与假手术组相比发作天数明显减少[2.2 d/月（3.8～6.0 d/月 vs. 1.3 d/月（3.7～5.0 d/月，P=0.027]。

3.2 PRIMA

要入选标准包括偏头痛发作>3次或偏头痛发作≥5次/月;发作<14次/月;对偏头痛药物无反应次数≥2次。所有患者试验开始前服用6个月阿司匹林肠溶片（75～100 mg/d）和3个月硫酸氢氯吡格雷（75 mg/d），随机分组为PFO封堵组和常规药物治疗组，并随访12个月。评价两组患者治疗后9～12个月后偏头痛发作天数，并与治疗前3个月进行对比。由于进程缓慢而被提前结束，最终有83例偏头痛患者（介入封堵组40例、药物治疗组43例）完成12个月的随访。卵圆孔未闭介入封堵组与药物治疗组相比组间差异无统计学意义[-2.9 d vs. -1.7 d，P=0.170]，卵圆孔未闭介入封堵术并不能有效减少偏头痛的发作天数。

3.3 PREMIUM

试验对象为18～65岁的先兆或无先兆偏头痛患者;发作频率6～14 d/月;至少经3种偏头痛药物治疗无效;经颅多普勒超声（transcranial doppler，TCD）发泡实验提示存在RLS的PFO。分为PFO封堵组和假手术加药物治疗组，并随访1年，在10～12个月后评价两组的差异，最终有230例偏头痛患者（介入封堵组117例、假手术组103例）完成12个月的随访。术后10～12个月后，可以发现两组患者偏头痛发作天数下降≥50%所占比例的差异无统计学意义，但PFO封堵治疗组偏头痛发作减少天数大于假手术组，术后12个月时偏头痛症状完全消失占比也大于假手术组。

虽然研究表明PFO封堵术是一种减少偏头痛的方法，但随机临床试验尚未达到其主要疗效的终点。由于PRIMA和PREMIUM研究均使用AMPLATZER封堵器，Mojadidi等[18]研究了这两大临床试验，其结果表明PFO封堵后使得每月偏头痛平均发作天数减少，每月偏头痛平均发作次数减少，偏头痛完全停止的患者百分比增加，由上述实验得知，很小一部分偏头痛患者在PFO封堵后能达到首要临床终点，即偏头痛完全停止。大部分偏头痛患者达到次要临床终点，但仍有部分偏头痛患者未达到缓解，所以偏头痛合并PFO首选PFO封堵术治疗时，仍然存在较大争议。Shi等[19]筛选315份文献的原始数据后，分析了包括546例患者的8项研究，发现81%的先兆偏头痛患者PFO封堵后偏头痛有显著改善，而无先兆偏头痛患者PFO封堵后偏头痛改善的只有63%，总优势比为2.5（95%CI为1.09～5.73），与无先兆的偏头痛患者相比，先兆性偏头痛患者PFO封堵后的益处更大（P=0.01）。

PFO是成人心房内血液由RLS最常见的原因，约占所有右向左分流的95%。虽然经PFO封堵术是减轻偏头痛的一种方法，并且也改善了RLS，然而在少数患者中存在持续性的残余右至左分流（rRLS）。由于可能存在肺分流，PFO封堵术并不能完全消除RLS，三大随机对照试验（randomized controlled study，RCT）可能低估残余分流的影响，这可能仍然会引起偏头痛的复发。PFO封堵后仍有部分患者偏头痛未缓解，这表明需要更多的临床试验来研究PFO封堵术与偏头痛缓解的关系。PFO封堵后是否存在术后残余分流及分流程度与偏头痛的关系存在很大争议，需要进一步研究探索。

4 术后残余分流与偏头痛的关系

研究发现，大量RLS与偏头痛之间存在密切相关，而偏头痛患者中轻度和中度RLS的比例与健康人没有差异，大多数轻中度受试者表现出一定程度的RLS，小量和中量RLS似乎与偏头痛没有显著关联，同时，存在RLS的偏头痛患者在增加分流量时可引起偏头痛，增加分流的程度可能是偏头痛发作的触发因素，较大的RLS可能会增加偏头痛的可能性，这表明超过这个“神经元阈值”将触发偏头痛[20-23]。与小RLS的PFO患者相比，大RLS的PFO患者与偏头痛的相关性更高[24]，这一发现指出RLS与偏头痛之间可能存在剂量效应关系，rRLS及其分流量是否与偏头痛相关，仍存在很大争议。2002年，Braun等[25]发现，PFO封堵术是安全有效的，可以消除90%以上RLS。根据Rovera等[26]2014年Meta分析，PFO封堵后rRLS率为12.1%。这些残余分流的临床重要性毋庸置疑，中大量rRLS患者复发神经栓塞事件的风险增加4倍[27]。目前只有一些研究报道了它的发生率，很少有研究分析了rRLS对偏头痛缓解的影响。根据He等[28]的一项前瞻性研究，PFO封堵后6个月，约有26.36%患者出现rRLS，未出现残余分流的患者偏头痛发作频次减少≥50%，约为出现残留分流患者的4.6倍，这表明术后的残余分流与偏头痛之间有着显著关系。同年，Ben-Assa等[29]研究发现87.0%的患者偏头痛负担减轻至少50%以上，48%的患者偏头痛症状完全消除，PFO封堵术后6个月时没有rRLS的患者可以减少50%以上的偏头痛，无残余分流是偏頭痛显著降低相关影响因子。但是经验和试验表明，一些偏头痛患者没有获益，他们可能是存在与RLS无关的偏头痛，并且可能有不同于RLS的病理生理学机制或触发因素。尽管PFO封堵后仍有rRLS，但偏头痛可能得到缓解，这可能表明rRLS降低到触发的神经元阈值以下[30]。

PFO封堵后有无残余分流是偏头痛负担减轻的独立预测因素，PFO封堵后的rRLS的持续性评估是值得的，此外，应进行更长时间的随访，以观察可能的临床复发偏头痛是否与持续的rRLS有关。这对PFO封堵术治疗偏头痛有很大的临床意义。

5 问题和展望

综上所述，迄今为止，目前的研究显示，PFO可增加偏头痛的发生率，PFO和偏头痛之间的关系仍存在争议，PFO与偏头痛的机制仍需探索，PFO封堵术对偏头痛的影响，PFO封堵后的rRLS对偏头痛的影响都值得未来更进一步的发现。目前PFO合并偏头痛患者的主要治疗方法是药物治疗，由于目前研究尚未证实PFO封堵术对于偏头痛治疗有确切的疗效，仍需进一步探索，所以需要从PFO封堵術治疗PFO合并偏头痛缓解的患者中找到他们之间相似的临床特征，在未来我们仍然还需要更多的探索，为了取得更多PFO封堵治疗后更多明确数据，才能将PFO封堵术作为偏头痛治疗的合理选择。

[参考文献]

[1]   Qi Y，Zhang Y，Luo X，et al. Efficacy of patent foramen ovale closure for treating migraine：A prospective  follow-up study[J].J Investig Med，2021，69（1）：7-12.

[2]  Tariq N，Tepper SJ，Kriegler JS.Patent foramen ovale and Migraine：Closing the debate-A review[J].Headache，2016， 56（3）：462-478.

[3]   GBD 2016 Neurology collaborators （Mini GK， Sylaja P）.Global，regional，and national burden of neurological disorders，1990-2016：A  systematic analysis for the global burden of disease study 2016[J].Lancet Neurol，2019，18（5）：459-480.

[4]   Yu S，Liu R，Zhao G，et al. The prevalence and burden of primary headaches in China：A population-based  door-to-door survey[J].Headache，2012，52（4）：582-591.

[5]   Del SM，Angeli S，Leandri M，et al. Migraine with aura and right-to-left shunt on transcranial Doppler：A case-control study[J].Cerebrovasc Dis，1998，8（6）：327-330.

[6]   Sztajzel R，Genoud D，Roth S，et al. Patent foramen ovale，a possible cause of symptomatic migraine：A study of 74  patients with acute ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis，2002，13（2）：102-106.

[7]   Schwedt TJ，Demaerschalk BM，Dodick DW.Patent foramen ovale and migraine： a quantitative systematic review[J].Cephalalgia，2008，28（5）：531-540.

[8]   Finocchi C，Del SM. Migraine with aura and patent foramen ovale： Myth or reality？[J].Neurol Sci，2015，36 Suppl 1：61-66.

[9]   Pristipino C，Germonpré P，Toni D，et al. European position paper on the management of patients with patent foramen ovale. Part II-Decompression sickness， migraine，arterial deoxygenation syndromes and select high-risk clinical conditions[J].EuroIntervention，2021，17（5）：e367-e375.

[10]  Bongsebandhu-Phubhakdi S，Phisonkulkasem T，Srikiatk- hachorn A. Nociceptin/orphanin FQ modulates cortical activity and trigeminal nociception[J].Headache 2011，51（8）：1245-1253.

[11]  Parra-Membrives P，Martínez-Baena D，Lorente-Herce J，et al. Comparative study of three bile duct closure methods following laparoscopic common  bile duct exploration for choledocholithiasis[J].J Laparoendosc Adv Surg Tech A，2018，28（2）：145-151.

[12]  Wilmshurst PT.Migraine with aura and persistent foramen ovale[J].Eye （Lond）， 2018，32（2）：184-188.

[13]  Liu K，Wang BZ，Hao Y，et al. The correlation between migraine and patent foramen ovale[J].Front Neurol，2020， 11：543 485.

[14]  Wilmshurst PT，Pearson MJ，Nightingale S，et al.Inheritance of persistent foramen ovale and atrial septal defects and the relation to familial migraine with aura[J].Heart，2004，90（11）：1315-1320.

[15]  Dowson A，Mullen MJ，Peatfield R，et al. Migraine intervention with STARFlex technology （MIST） trial：A pros-pective，  multicenter， double-blind， sham-controlled trial to evaluate the effectiveness of  patent foramen ovale closure with STARFlex septal repair implant to resolve  refractory migraine headache[J].Circulation，2008， 117（11）：1397-1404.

[16]  Mattle HP，Evers S，Hildick-Smith D，et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in migraine with aura，a randomized  controlled trial[J].Eur Heart J， 2016，37（26）：2029-2036.

[17]  Tobis JM，Charles A，Silberstein SD，et al. Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale in Patients With Migraine：The PREMIUM trial[J].J Am Coll Cardiol，2017， 70（22）：2766-2774.

[18]  Mojadidi MK，Kumar P，Mahmoud AN，et al. Pooled analysis of PFO occluder device trials in patients with PFO and migraine[J].J Am Coll Cardiol，2021，77（6）：667-676.

[19]  Shi Y J，Lv J，Han XT，et al. Migraine and percutaneous patent foramen ovale closure：A systematic review and  meta-analysis[J].BMC Cardiovasc Disord， 2017，17（1）：203.

[20]  He YD，Yan XL，Qin C，et al. Transcatheter patent foramen ovale closure is effective in alleviating migraine in a  5-year follow-up[J].Front Neurol， 2019，10：1224.

[21]  Woods TD，Harmann L，Purath T，et al. Small- and moderate-size right-to-left shunts identified by saline contrast echocardiography are normal and unrelated to migraine headache[J].Chest，2010，138（2）：264-269.

[22]  Liu K，Wang BZ，Hao Y，et al. The correlation between migraine and patent foramen ovale[J].Front Neurol，2020， 11：543 485.

[23]  Tembl J，Lago A，Sevilla T，et al. Migraine，patent foramen ovale and migraine triggers[J].J Headache Pain，2007， 8（1）：7-12.

[24]  Ben-Assa E，Rengifo-Moreno P，Al-Bawardy R，et al. Effect of residual interatrial shunt on migraine burden after transcatheter closure of patent foramen ovale[J].JACC Cardiovasc Interv，2020，13（3）：293-302.

[25]  Braun MU，Fassbender D，Schoen SP，et al. Transcatheter closure of patent foramen ovale in patients with cerebral ischemia[J].J Am Coll Cardiol，2002，39（12）：2019-2025.

[26]  Rovera C，Biasco L，Orzan F，et al. Percutaneous implantation of a second device in patients with residual right-to-left shunt after patent foramen ovale closure[J].J Interv Cardiol，2014，27（6）：548-554.

[27]  Overell JR，Lees KR，Bone I. Percutaneous closure of patent foramen ovale in patients with paradoxical embolism[J].Circulation，2001，103（10）：E56.

[28]  He Q，Zhang Y，Wang F，et al. Impact of right-to-left shunt and transcatheter closure on the clinical features of migraine[J].Int J Neurosci， 2020，130（3）：270-275.

[29]  Ahmed Z，Sommer RJ.Reassessing the PFO-Migraine trials：Are we closer to closure？[J].J Am Coll Cardiol，2021，77（6）：677-679.

[30]  Zhao Q，Liu R，Zhou J，et al. Prevalence and grade of RLS in migraine：A prospective study of 251 migraineurs by synchronous test of c-TTE and c-TCD[J].Medicine （Baltimore），2021，100（4）：e24 175.

（收稿日期：2021-09-17）