小剂量阿司匹林于妊娠期中的应用进展

李晴晴 张莹莹 燕岩岩 卢克新

[摘要] 阿司匹林因其抗血小板特性以及扩张血管的作用被广泛应用于产科一些疾病当中，国内外多项报道已经说明在怀孕期间使用小剂量阿司匹林是安全的，不会引起严重的母胎并发症。目前国内外报道称在孕早期使用小剂量阿司匹林可以预防有高危因素的孕妇子痫前期的发生，但小剂量阿司匹林于子痫前期治疗中的作用还需要大样本对照试验进一步研究证实。小剂量阿司匹林在因血栓性因素导致的反复性流产中疗效也得到肯定，而在胎儿生长受限、妊娠期糖尿病及妊娠期肝内胆汁淤积综合征方面还需进一步研究。本文通过阿司匹林的作用机制，从而探讨其于反复性流产、胎儿宫内发育迟缓、子痫前期、妊娠期肝内胆汁淤积综合征、妊娠期糖尿病中的作用依据及效果，并对国内外研究进展进行分析总结。

[关键词] 阿司匹林;胎盘血管疾病;病理妊娠;妊娠结局

[中图分类号] R714.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2022）13-0193-04

[Abstract] Aspirin has been widely used in some obstetrical diseases due to its antiplatelet properties and vasodilatation. A number of reports at home and abroad have shown that the use of low-dose aspirin during pregnancy is safe and will not cause serious maternal and fetal complications. At present， it has been reported at home and abroad that the use of low-dose aspirin in early pregnancy can prevent the occurrence of preeclampsia in pregnant women with high risk factors， but the role of low-dose aspirin in the treatment of preeclampsia needs to be further confirmed by large-sample controlled trials. Low-dose aspirin has been shown to be effective in recurrent abortion due to thrombotic factors， but further studies are needed on fetal growth restriction， gestational diabetes mellitus， and intrahepatic cholestasis syndrome of pregnancy. Based on the action mechanism of aspirin， this paper discusses the basis and effect of aspirin in repeated abortion， gestational diabetes mellitus， preeclampsia， fetal growth restriction， intrahepatic cholestasis syndrome in pregnancy， and analyzes and summarizes the research progress at home and abroad.

[Key words] Aspirin; Placental vascular disease; Pathological pregnancy; Pregnancy outcome

阿司匹林作為一种临床常用的非甾体类抗炎药，因其抑制血小板聚集及扩张血管的作用，从而达到预防血栓形成的目的，因而被广泛应用于脑血管疾病领域。近年来，随着对阿司匹林的深入研究，其在临床应用方面已经得到了扩展，对很多产科疾病的功效得到了验证。正常妊娠时，孕妇的血液系统处于凝血和抗凝血的平衡状态;一些病理情况下，孕妇这种平衡状态被打乱，凝血系统功能亢进，形成病理性高凝状态，称为血栓前状态。血栓前状态可以导致胎盘微循环障碍，而胎盘微循环障碍是子痫前期、胎儿宫内生长迟缓、反复性流产等一些妊娠疾病的常见病因，因此改善孕妇的血栓前状态可预防和治疗血栓前状态引起的一些妊娠期疾病。阿司匹林通过其抗血小板聚集及扩张血管的作用改善孕妇血栓前状态，有效增加胎盘灌注，从而应用于妊娠期疾病的治疗中。本文结合国内外报道对阿司匹林于妊娠期中的应用作一综述。

1 小剂量阿司匹林应用于妊娠期中的安全性

阿司匹林，作为一种预防血栓形成药物，至今已有100余年的历史。其通过抑制环氧化酶活性，阻碍血栓素花生四烯酸和前列腺素合成，进而降低血小板中血栓素含量，抑制血小板聚集，实现预防血栓形成的目的[1]。而阿司匹林应用于孕期是否安全，为广大孕产妇比较关心的问题。国外研究指出小剂量阿司匹林与安慰剂预防3294名孕妇子痫前期的疗效时，严重出血（分娩出血、胎盘后血肿、产妇贫血需要输血）的风险没有显著增加[2]。同样，在剂量低于200 mg/d的致畸风险方面，没有显示出对胎儿的有害影响，而从怀孕第六个月起，剂量超过500 mg/d的阿司匹林会增加胎儿心脏并发症（动脉导管过早关闭、右心衰和肺动脉高压）和肾脏并发症（肾衰竭、羊水过少）等的风险。单楠等[3]在报道中总结指出妊娠期每日使用小剂量阿司匹林（81 mg/d）是比较安全的，孕早期开始服用并持续于整个孕期，并未发现新生儿先天畸形风险增加，且不会增加胎儿或新生儿的不良结局，该研究表示妊娠晚期服用小剂量阿司匹林（60～150 mg）与新生儿动脉导管关闭无关。而孕期应用小剂量阿司匹林的禁忌证比较少，对于阿司匹林过敏史或其他水杨酸盐过敏史的患者禁用。因此，孕期使用小剂量阿司匹林是安全的。

2 小剂量阿司匹林妊娠中的应用

2.1 在复发性流产中的应用

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）为常见的病理妊娠之一，我国将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失定义为RSA，同时提出应重视连续发生2次的流产并予评估[4]。其原因包括：流行病学因素（高龄、生活习惯等）、免疫因素、子宫结构异常、血栓前状态、内分泌因素、感染因素等[5]。多项研究表明，抗凝治疗对于因血栓前状态导致的复发性流产疗效确切。张婧等[6]对100例血栓检测高风险的复发性流产患者分组进行了小剂量阿司匹林（100 mg/d）和依诺肝素治疗，结果表明两者均可改善患者的血栓前状态，两组足月分娩率高于90%，而阿司匹林使用组并发症较少，依从性更高。凝血因子Ⅴ Leiden突变（FVLM）是一种常见的遗传性血栓性疾病，研究报道患FVLM的孕妇流产率较高[7]。国外对2764例因凝血因子Ⅴ Leiden突变导致复发性流产患者分别进行小剂量阿司匹林和低分子肝素治疗，其活产率分别为86%和87%，差异无统计学意义，然而应用低分子肝素组子痫前期发生率低于应用阿司匹林组，指出低分子肝素对子痫前期的发生有预防作用[7]。抗磷脂抗體综合征是获得性易栓症疾病中最常见的一种，是免疫因素相关性反复性流产中最常见的类型，约2%～10%的RSA女性体内存在抗磷脂抗体的持续阳性，有报道指出抗磷脂抗体阳性不伴有血栓史，但有反复性流产史或者胚胎停育史的，建议在整个孕期中应用小剂量阿司匹林，并在孕期及产后6周加用预防剂量的低分子肝素或者肝素，阿司匹林常用剂量为75～100 mg/d[8]。Ou等[9]研究指出阿司匹林、泼尼松与爱乐维三联用药能够显著地提高妊娠12周末的妊娠成功率，其治疗不明原因早期复发性自然流产的临床效果比较满意。综上可知，阿司匹林对于血栓性疾病及不明原因导致的反复性流产疗效确切。

2.2 在妊娠期糖尿病中的应用

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是育龄期女性在孕前糖代谢正常或存在潜在的糖耐量异常，直至孕期才出现的一种代谢性疾病。据报道，6%～9%的孕妇患有糖尿病，其中GDM占90%左右[10]。Ozler等[11]研究指出，大多数妊娠期糖尿病患者存在血小板功能异常现象，主要表现为血小板聚集能力明显增强，形成血栓前状态，影响子宫血液循环，且导致胎盘微循环障碍，从而导致胎儿宫内窘迫，甚至胎死宫内。因此妊娠期血小板活性增强参与妊娠期糖尿病的发生、发展过程，因此认为预防性使用抗血小板药物能够改善妊娠期糖尿病患者的妊娠结局。国内多个报道通过对妊娠期糖尿病患者分组，分别进行胰岛素注射和进行胰岛素注射联合小剂量阿司匹林（75 mg/d）口服，得出胰岛素联合阿司匹林能有效降低GDM患者糖化血清白蛋白水平，控制血糖水平，减轻血小板聚集，改善血液黏稠状态，改善母婴结局，且并不增加低血糖风险[12-13]。虽然多个报道指出胰岛素联合阿司匹林治疗妊娠期糖尿病效果良好，有利于改善妊娠及新生儿结局，但目前国外缺乏这方面的报道，且没有有利的证据证明阿司匹林于妊娠期糖尿病中的作用，因此还需要更多的大样本数据进行研究，明确其利弊。

2.3 在子痫前期中的应用

子痫前期是指妊娠期20周后出现的高血压，伴有蛋白尿或者其他器官损害的症状，是导致孕产妇和围产儿病死率升高的重要原因，尤其是早发型子痫前期。子痫前期是一种动态性疾病，可持续发展，是多种因素、多机制多通路致病的疾病，其发病机制尚未完全阐明，然而已经确定了某些特征以及胎盘参与了疾病的发展。子痫前期的特征包括胎盘缺血、母体免疫激活、动脉阻力增加、血管扩张剂生成减少和母体内皮功能障碍，这会导致流向主要器官的血流减少。这些因素往往导致胎儿宫内生长受限。然而，小剂量阿司匹林能预防血小板的聚集和促使血管扩张，导致子宫和胎盘血流量增加，具有抗炎和抗凝血的作用，这一机制可能是阿司匹林有助于预防子痫前期的机制[14]。2020年我国妊娠期高血压疾病诊治指南将子痫前期不同风险因素归纳为高、中、低三类风险因素[15]，高风险因素主要指孕妇存在或潜在的内科基础疾病及病理状况，包括原发性高血压、糖尿病、自身免疫性疾病、肾脏疾病、既往有子痫前期病史、肥胖和多胎妊娠。中风险因素主要是指初次妊娠、妊娠间隔时间≥10年、收缩压≥130 mmHg或舒张压≥80 mmHg（首次产前检查时或者妊娠任何时期检查时）、妊娠早期尿蛋白定量≥0.3 g/24 h、高龄等。低风险因素是指经历过成功妊娠且无并发症者[16]。国外有报道指出建议高血压高风险和中风险的孕妇从妊娠12周开始至36～37周每天服用100～150 mg的阿司匹林，并对1776名高危孕妇进行了随机口服阿司匹林或者安慰剂的研究，结果显示，阿司匹林组早产和子痫前期的发生率为1.6%，安慰剂组为4.3%[17]。我国《妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》推荐对存在子痫前期高危因素的患者，在妊娠早中期（12～16周）开始每天服用阿司匹林（50～150 mg），依据个体因素决定用药时间，预防性应用可维持到妊娠26～28周[18]。Finnegan等[19]曾报道证明阿司匹林作用于怀孕前3个月的1型糖尿病或2型糖尿病合并妊娠的孕妇中，可作为减轻子痫前期发生风险的一种手段。但有研究表明在妊娠11周之前的高危孕妇中服用小剂量阿司匹林并不会降低子痫前期、妊娠高血压病疾病和胎儿宫内发育迟缓的风险。然而，其可能会降低早产的风险[20]。傅勤等[21]研究指出重度子痫前期病史患者再次妊娠时于12周之前预防性应用低剂量阿司匹林对降低子痫前期复发、早产的发生和延长分娩孕周的效果更显著。可见阿司匹林于预防子痫前期发生方面已得到广泛的认可，对于开始及结束孕周需要进一步的研究。而对于低剂量阿司匹林在子痫前期治疗方面的作用目前国内外报道比较少，国内有报道表明[22-23]，采用降压药物、硫酸镁联合小剂量阿司匹林治疗子痫前期患者，比单纯应用降压药和硫酸镁治疗的效果显著，能有效改善患者的血压状态，减少不良妊娠结局的发生。但通过文献检索可见缺乏高质量的研究报道，缺乏说服力，因此小剂量阿司匹林于子痫前期治疗中的作用需要大样本对照试验进一步研究证实。

2.4 在胎儿生长受限中的应用

胎儿宫内生长受限（fetal growth restriction，FGR）是指胎儿在母体内生长发育过程中未能达到预期的生长潜能，估测胎儿体重低于相同孕龄体重的第10个百分位数以下，其受母体情况（疾病、营养、身高、吸烟、药物）、胎盘功能、宫内感染及遗传（染色体异常）等多因素的影响[24]，其中胎盘血管形成不良造成胎盘血流灌注不足为胎儿生长受限发病常见原因，阿司匹林具有舒张血管及降低血管对于血管紧张素敏感性的作用可能是治疗胎儿生长受限的机制。2017年的一篇报道分析研究发现：妊娠早期（<16孕周）应用小剂量阿司匹林能够降低胎儿宫内发育迟缓和子痫前期（OR=0.56，95% CI：0.44～0.70，P<0.01）的发生风险;而妊娠16周以后开始服用低剂量阿司匹林对降低胎儿宫内发育迟缓和子痫前期（OR=0.95，95% CI：0.86～1.05，P=0.34）的发生风险影响较小，甚至无影响[25]。而这项研究无法单独分析阿司匹林对胎儿宫内发育迟缓的应用效果。王谢桐等[26]在报道指出在没有子痫前期风险因素的妊娠女性中，不建议使用低剂量阿司匹林预防复发性胎儿生长受限，因为在只有胎儿生长受限病史的女性中，低剂量阿司匹林治疗有效的证据不足，但是若孕妇合并子痫前期的风险因素，推荐在16周以前开始使用低剂量阿司匹林，可在有效预防子痫前期的同时降低胎儿生长受限的风险。左志洪[27]对140例特发性胎儿宫内生长受限合并脐动脉血流异常患者作为研究对象，研究结果表明低剂量阿司匹林治疗特发性胎儿宫内生长受限合并脐动脉血流异常能较好地改善胎儿生长发育，降低血流阻力，提高胎儿血液供给，不良反应较少。但关于低剂量阿司匹林在治疗特发性胎儿生长受限方面的报道缺乏更高质量的研究支持，因此其具体效果有待进一步验证。

2.5 在妊娠期肝内胆汁淤积综合症的应用

妊娠期肝内胆汁淤积综合征（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一种罕见的但严重的妊娠期中、晚期特有的并发症，其主要症状是伴有血清胆汁酸水平升高的强烈瘙痒，生化检测血清总胆汁酸浓度升高可作为围产儿不良结局（包括宫内死亡）的预测指标，病因至今尚不清楚，目前多认为是在遗传易感性基础上，与体内雌激素升高有关。目前临床尚无理想的治疗方案，熊去氧胆酸（ursodesoxycholic acid，UDCA）已成为临床治疗的首选，能显著改善症状，减少胆汁淤积[28]。陈露露[29]曾对47例ICP患者进行分组研究，A组服用阿司匹林（25 mg/次，2次/d）和UDCA，B组仅服用UDCA，1周为1个疗程，A组生化指标及瘙痒评分较B组下降明显，且A组羊水Ⅲ度污染率较B组低，而分娩孕周、分娩出血量、剖宫产率、早产率、胎儿出生体重及新生儿出生Apgar评分两组比较无明显差异。孟蔚等[30]对71例ICP患者进行同样的研究报道，得出了上述同样的结论，指出熊去氧胆酸与阿司匹林联合应用在改善ICP患者的生化指标、皮肤瘙痒症状和妊娠结局较单用熊去氧胆酸效果明显。上述报道样本数据均较小，现缺乏大样本数据研究。目前，阿司匹林用于治疗ICP机制尚不明确，且目前国内外对于应用阿司匹林治疗ICP的研究不多，因此将阿司匹林用于治疗ICP还需进一步研究。

3 小结与展望

小剂量阿司匹林已广泛应用于产科胎盘血管性妊娠疾病，其对于母胎而言相对较安全，不会增加胎儿畸形及孕产妇出血的风险。但阿司匹林不是保健药，应严格掌握应用指征，排除禁忌证。小剂量阿司匹林在预防血栓性疾病导致的复发性流产、子痫前期以及因子痫前期导致的胎儿生长受限等方面效果确切，在治疗妊娠期糖尿病、胎儿宫内生长受限以及肝内胆汁淤积综合征等方面，虽有一定的证据，还需更多高质量大样本数据研究，不推荐常规使用。随着对于妊娠期相关疾病致病因素的深入研究，尤其是对血栓前状态、凝血和抗凝系统失衡等胎盘血管疾病的深入研究，抗凝药物对于改善孕妇母胎结局的作用将得到更大的关注，因此阿司匹林等抗凝药物在妊娠期中的使用非常值得进一步的研究与讨论，以获得更多的证据支持其在产科相关疾病中的应用。

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（收稿日期：2021-11-16）