基于多模态CT血管内治疗后恶性大脑中动脉梗死的Nomogram模型研究

李玲，祁鹏，徐蕾，逯瑶，曹若瑶，王妍焱，杨钰珩，沈正寅，杜旸，陈涓*

1.北京医院，国家老年医学中心，国家卫生健康委北京老年医学研究所，国家卫生健康委老年医学重点实验室，中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730；2.北京医院放射科，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730；3.北京医院神经外科，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730；4.北京医院神经内科，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730；*通信作者 陈涓 13521566485@163.com

恶性大脑中动脉梗死（malignant middle cerebral artery infarction，MMI）是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的严重并发症之一，指由于颈内动脉或大脑中动脉近端闭塞导致大面积梗死伴水肿及占位征象，从而引起中线偏移及脑疝[1]。早期的去骨瓣减压术可以降低病死率，改善患者预后，而单纯保守治疗的患者1周内病死率达80%[2-3]。

AIS患者发生MMI主要与血管内治疗后血管再通情况[4]、基线美国国立卫生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）评分[5]、心房颤动[5]、梗死面积[4,6]等有关，其中通过多模态CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）-CT灌注（computed tomography perfusion，CTP）可以寻找到更多相关影像学参数，早期发现患者发生MMI的线索。有研究者提出可以通过列线图定量分析AIS患者发生MMI的风险[5]，但是对于接受血管内治疗的患者，有必要提出一个风险评分系统以帮助临床预测其发生MMI的风险。本研究拟通过分析相关临床及多模态CT影像学数据，筛选影响患者发生MMI的风险因子，并基于Nomogram预测模型建立相关风险预测评分，以期为患者的临床诊疗提供帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入北京医院2016年3月—2021年6月急诊脑卒中绿色通道收治的120例AIS患者进行回顾性分析，并对其信息进行匿名化处理。纳入标准：①24 h内发病的AIS患者；②所有患者均行一站式CTA-CTP检查，影像学显示颈内动脉或大脑中动脉近端闭塞；③患者于24 h内行血管内治疗；④患者或监护人签署知情同意书。排除标准：①头部CT平扫显示颅内出血；②患者接受血管内治疗前行静脉溶栓治疗；③患者存在严重的心脏及肾脏等功能障碍；④图像质量不满足诊断需求。符合纳入标准者共151例，排除血管内治疗前行静脉溶栓治疗21例、严重伪影影响诊断7例、急性心肌梗死1例、急性肾衰竭2例，最终纳入120例前循环大血管闭塞的AIS患者，根据血管内治疗术后是否发生MMI分为非MMI组96例及MMI组24例。本研究获得北京医院伦理委员会批准（2020BJYYEC-267-02）。

MMI的诊断标准[7-8]：①发病早期出现神经功能缺损伴意识障碍进行性加重，非优势半球梗死时NIHSS评分>15分或优势半球梗死时NIHSS评分>20分；②影像学检查显示梗死体积大于大脑中动脉供血区域的2/3，早期出现占位效应，继而出现脑疝需进行去骨瓣减压术，或继发死亡。

1.2 一般资料 记录患者的年龄、性别、病史，如有无吸烟、心房颤动、高血压、糖尿病、高脂血症及冠心病等；记录患者发病至影像学检查时间、发病至手术开始时间及手术时间。记录NIHSS评分[9]（总分0～42分，0分代表神经功能良好，评分越高表示神经功能缺损程度越重）和改良脑梗死溶栓分级[10]（modified thrombolysis in cerebral infarction score，mTICI，0～2a代表再通不良，2b～3代表再通良好）。

1.3 多模态影像学资料 行头部CT平扫以排除出血，同时评估患者的Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS），总分0～10分，其中0分代表脑组织广泛存在缺血，10分代表未见缺血区[11]。

在Aquilion ONE（佳能医疗）320排CT上进行一站式CTA-CTP检查，扫描范围为16 cm，共获得19期动态容积影像学数据。通过后处理工作平台（Vitrea 6.7.2，Vital Images）获得4D CTA图像，评估患者的血栓负荷评分及侧支循环评分：血栓负荷评分满分10分代表不存在血栓，0分代表存在广泛的血栓负荷[12]。通过改良的ASITN/SIR侧支评分[13]在4D CTA图像上评估侧支循环状态：0～2分表示侧支循环不良，3～4分代表侧支循环良好。

此外，通过后处理软件（OleaSphere 3.0，Olea医疗）获得CTP梗死核心体积。OleaSphere是一个自动化灌注处理软件，采用贝叶斯算法，其梗死核心定义为相对脑血流量小于对侧25%的区域。

1.4 回归模型及列线图的构建 通过多因素Logistic分析构建预测MMI的回归模型。由于本研究中的变量存在一定的相关性，因此采用最小绝对收缩与选择算子算法（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）选择变量纳入多因素Logistic回归模型，该方法考虑了自变量之间的共线性，且最终获得的变量均与因变量具有显著相关性。将年龄、性别、闭塞位置、基线NIHSS评分、mTICI分级、基线ASPECTS评分、梗死核心体积、4D CTA侧支循环评分、血栓负荷评分，有无吸烟、心房颤动、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病共15个变量纳入LASSO回归模型（图1）。通过10倍交叉验证选择最佳λ值，随着惩罚系数λ的进入，模型纳入的自变量逐步压缩，以避免其过度拟合。图2中可见2个特殊的λ值，分别为lambda.min（获得最小目标参量均值的λ值）及lambda.1se（λmin加1个标准误的λ值）。根据LASSO筛选出的变量建立预测MMI的Nomogram模型，Nomogram模型中的独立预测因子的每一刻度分别对应Nomogram图像上方相应分数，随即将所有分数相加即可得到总分，总分对应着Nomogram图像下方患者出现MMI的预测概率。此外，采用校正曲线评估构建风险模型的预测效能与实际诊断效能的一致性。

图1 Log（λ）值与LASSO回归系数的关系

图2 Log（λ）值与纳入变量数目对应走势，图中左右2条虚线分别为lambda.min（获得最小目标参量均值的λ值）及lambda.1se（λmin加一个标准误的λ值），取lambda.1se最终共3个变量纳入模型，分别为mTICI分级、梗死体积及4D CTA侧支循环评分

1.5 统计学方法 采用SPSS 26.0及R4.1.0软件，计量资料通过Shapiro-Wilk检验证明均为偏态数据，以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以频数表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用R软件中的“glmnet”包进行LASSOLogistic回归分析；通过“rms”包构建Nomogram图及校正图，通过Bootstrap重抽样1 000次进行内部验证；通过“pROC”包绘制受试者工作特征（ROC）曲线，计算曲线下面积及一致性系数（concordance index，Cindex），C-指数越接近1，说明预测结果与实际结果一致性越好；通过“Resource Selection”包行Hosmer-Lemeshow检验分析Nomogram图的拟合优度，P>0.05表明拟合较好。双侧检验，检验水准α=0.05；P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 资料及是否发生MMI的临床特征 与非MMI组比较，MMI组患者基线NIHSS评分更高（Z=−4.071，P<0.001）、颈内动脉闭塞更多见（χ2=5.335，P=0.021）、再通不良占比更高（P<0.001）、梗死核心体积更大（Z=−6.672，P<0.001）、基线ASPECTS评分更低（Z=−3.693，P<0.001）、4D CTA侧支循环评分更低（Z=−6.085，P<0.001）、血栓负荷评分更低（Z=−2.853，P=0.004），见表1。

表1 AIS患者血管内治疗后有无MMI的临床及影像特征

2.2 预测因子的筛选及多因素回归模型建立 通过LASSO回归分析获得lambda.1se的值为0.093 975 55，此时纳入mTICI分级、梗死核心体积、4D CTA侧支循环评分进入模型。以发生MMI作为因变量，将上述3个自变量纳入多因素Logistic回归模型，结果显示mTICI分级（OR=22.098，95%CI3.100～157.503，P=0.002）、梗死核心体积（OR=1.022，95%CI1.008～1.037，P=0.002）、4D CTA侧支循环评分（OR=0.288，95%CI0.128～0.647，P=0.003）均是MMI的独立预测因子（表2）。

表2 AIS患者血管内治疗后发生MMI的多因素分析

此梗死核心体积及4D CTA侧支循环评分对MMI的预测价值显示，梗死核心体积及4D CTA侧支评分预测MMI的最佳截断值分别为55.99 ml（敏感度为0.917，特异度为0.854）及2分（敏感度为0.958，特异度为0.729），其曲线下面积分别为0.941（P<0.001）及0.889（P<0.001），见图3。

图3 4D CTA侧支评分、梗死核心体积及多因素预测模型预测AIS患者血管内治疗后出现MMI的ROC曲线

2.3 Nomogram风险评分系统的建立及评价 根据mTICI分级、梗死核心体积及4D CTA侧支评分建立多元Logistic回归模型并建立Nomogram图像（图4）。Nomogram预测模型显示，不良的mTICI分级、较大的梗死核心体积及不良的4D CTA侧支评分预测着其MMI的风险上升。

图4 预测AIS患者血管内治疗后出现MMI的Nomogram图模型

通过ROC曲线分析该风险预测模型的能力（图3），曲线下面积为0.965（95%CI0.915～0.990，P<0.001）。行Bootstrap内部验证法，自抽样次数为1 000次，真实值与预测值符合度的平均绝对误差为0.025，提示符合度良好；C-index为0.965；Calibration验证显示该模型的预测值及实际值的一致性较好（图5）；行Hosmer-Lemeshow检验，P=0.878，表示该模型无偏离拟合（P>0.05）。

图5 Nomogram图模型预测AIS患者血管内治疗后出现MMI的风险与实际发生情况的校准图形，模型预测与实际一致时表示为图中理想曲线

3 讨论

对于发生MMI的AIS，仅接受保守治疗的患者病死率高达80%[2-3]。因此早期识别MMI，通过去骨瓣减压治疗降低死亡风险至关重要。Nomogram图又称为列线图，其基于Logistic回归分析或生存分析模型，整合不同的预测变量，用于预测发生某事件的个体概率，并定量给出其预测风险值[14]。本研究基于一站式多模态CTA-CTP信息，结合mTICI分级、梗死体积及4D CTA侧支循环评分定量提出一个MMI风险预测模型，C-index为0.965，表明该模型区分度较好，同时Calibration验证显示模型的校准性良好。

3.1 MMI的预测因素 本研究单因素分析发现，发生MMI的患者基线NIHSS评分更高、闭塞主要发生在颈内动脉、成功再通比例更低、梗死核心体积更大、ASPECTS评分更低、4D CTA侧支评分更低、血栓负荷评分更低，与既往研究[5-6,15-16]一致。NIHSS评分反映了AIS患者神经功能缺损程度，NIHSS评分越高，其病变越重，梗死体积越大，因此发生MMI的风险越高[5,15]。闭塞发生在颈内动脉的AIS患者，与单纯大脑中动脉闭塞患者相比，其血栓负荷更重，远端侧支循环更差，从而发生水肿的脑组织体积更大，其预后更差[15]。此外，ASPECTS评分反映了CT平扫图像上的梗死体积情况，梗死体积越大，预后越差，发生MMI的风险越高[7,11]。

由于本研究因素存在一定的相关性，因此使用LASSO回归对相关因素进行降维处理，最后获得与MMI最相关的3个因素：mTICI分级、梗死核心体积及4D CTA侧支循环评分。多因素Logistic回归显示三者均为患者血管内治疗术后发生MMI的危险因素。

既往研究证明[4]，mTICI分级是MMI有力的预测因子，mTICI 0～2a级代表接受血管内治疗后患者的闭塞血管未完全开通，往往预示预后不良[10]。Sabben等[4]研究发现，成功再通的大面积AIS患者发生MMI的概率明显低于不良再通组（31.8%比65.0%，P=0.015），提示早期的成功再通对患者存在保护作用。此外，Broocks等[17]的多中心观察性研究表明，通过再灌注治疗可以减小最终梗死体积，延缓脑水肿的进展，从而减少MMI的发生。本研究验证了之前的观点，MMI组患者的不良再通率明显高于非MMI组（41.7%比8.3%，P<0.001）。

梗死核心体积是预测MMI的有力因素[7,18]，MMI是基于梗死病灶体积定义的，较大的梗死核心是导致患者出现恶性脑水肿的重要因素。Tracol等[6]研究指出，通过DWI获得的梗死体积可以预测MMI的发生，其截断值为>64 ml（敏感度为0.833，特异度为0.854）。本研究通过CTP得到的梗死核心体积截断值为55.99 ml，敏感度为0.917，特异度为0.854，曲线下面积为0.941，进一步表明梗死核心体积对于预测MMI有重要意义。

Petcharunpaisan等[19]研究发现，侧支循环状态是MMI的预测因子之一，良好的侧支循环可以为梗死区域提供血流代偿，从而延缓梗死进展[20]。通过4D CTA评估患者的侧支状态是一个更准确、有力的方法[13]，本研究发现基于4D CTA的侧支循环评分是预测MMI的有力因子，且侧支评分≤2分的患者发生MMI的风险明显升高，证实了既往研究观点[21-22]。

3.2 Nomogram模型的预测价值 Nomogram是以多元Logistic回归分析为基础构建的风险预测模型，根据Logistic回归得出的不同预测因子对因变量的影响程度为之赋值，每个因子对应刻度表得出相应分数，相加得出总评分，最终根据其总评分获得因变量的发生概率[5,15]。既往研究多集中于定性分析预测发生MMI的危险因素，本研究基于一站式多模态CTACTP信息，通过LASSO回归筛选出与接受血管内治疗的AIS患者发生MMI最相关的3个因素：mTICI分级、梗死体积及4D CTA侧支循环评分，并结合3个变量定量构建了一个接受血管内治疗的AIS患者发生MMI的Nomogram风险预测模型，且该模型的区分度及校准性均较好，有助于临床对相关患者及时诊断和治疗。

3.3 本研究的局限性 ①本研究为单中心、回顾性研究，可能存在部分选择偏倚；②本研究纳入样本量有限，仍需多中心、大样本研究进一步证实；③本研究仅探讨了血管内治疗后AIS患者发生MMI的风险，对于保守治疗、静脉溶栓治疗及桥接治疗患者仍需进一步研究；④本研究探讨多模态CT对MMI患者的预测价值，对于相关临床及实验室指标仍需进一步分析研究。

综上所述，本研究基于mTICI分级、梗死核心体积及4D CTA侧支循环评分构建的风险预测模型可以判断AIS患者血管内治疗术后发生MMI的风险，有助于临床医师判断患者的情况，并提供及时有效的干预措施。