诺卡菌病34例临床分析

高佳男，张 梦，常静侠

诺卡菌属于放线菌目，是一种需氧、生长缓慢具有弱抗酸性的革兰阳性丝状杆菌，在环境中普遍存在，常引起机会性感染，主要经由呼吸道和皮肤等侵入，其中呼吸道吸入是最常见的感染途径，吸入感染后是否播散取决于宿主对初始感染的抵御以及受累的部位和程度，可累及肺、中枢神经系统、皮肤、血液等[1]。诺卡菌感染常好发于免疫功能低下的患者，尤其是细胞免疫功能低下，如器官移植、恶性肿瘤、艾滋病、自身免疫性疾病及长期应用皮质醇或免疫抑制剂的患者，但免疫功能正常、肺部有基础病或糖尿病等患者也不容忽视[2]。近年来，诺卡菌感染的发病率上升，可能与医疗技术进步使器官移植及免疫抑制剂类药物使用增多、慢性肺部疾病发病率升高、实验室对该菌的鉴别能力提高有关。本研究收集2012—2021年郑州大学第一附属医院确诊为诺卡菌病患者的临床资料，回顾性分析其临床症状、胸部的影像学表现、实验室检查、诊断、治疗方案及预后，为早期识别该病提供依据，为临床治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 病例来源

选择2012—2021年本院确诊的34例诺卡菌感染并肺部受累的患者。纳入标准：1.经合格的组织样本如痰液、血液、肺泡灌洗液、脓液、胸腔积液等的培养，宏基因组二代测序（mNGS）或肺及皮肤组织病理学确诊为诺卡菌阳性。2.符合《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》[3]的肺炎诊断标准（1）肺炎相关症状，即①新近出现的咳嗽、咯痰或原有呼吸道疾病症状加重，伴或不伴脓痰、胸痛、呼吸困难及咯血；②发热；③肺实变体征和（或）闻及湿性啰音；④外周血白细胞计数＞10×109/L或＜4×109/L，伴或不伴细胞核左移。（2）影像学检查显示肺部新出现的斑片状浸润影、叶或段实变影、磨玻璃影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。3.患者临床资料及随访信息完整。4.患者均知悉本研究并签署知情同意书。

1.2 研究方法

检索本院病历系统，收集患者的临床资料，如性别、年龄、起病情况、首发症状、基础疾病、是否应用免疫抑制剂、是否有肺部基础疾病、实验室检查、影像学表现、确诊方式、菌种类型、治疗及转归等。播散性感染指经病原学确诊诺卡菌阳性，并发生两个或多个不连续部位的感染。治疗明确反应时间为临床症状开始减轻的时间，包括胸部影像学好转、体温恢复或其他临床症状缓解。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，正态分布的计量资料用均值±标准差表示，偏态分布的计量资料用中位数（四分位数）表示。

2 结果

2.1 一般资料

34例患者中男21例，女13例，年龄3～73岁，平均（52.3±14.3）岁。临床资料见表1。

表1 诺卡菌感染患者的临床资料Table 1 Clinical data of the patients with nocardiosis

2.2 基础疾病

34例患者中有20例患者存在免疫功能低下，20例患者中自身免疫性疾病8例（系统性红斑狼疮 6例、血管炎1例、类天疱疮1例），肾病相关6例，血液系统疾病4例，重症肌无力1例、肺间质纤维化1例；其中11例长期应用糖皮质激素，同时应用糖皮质激素及免疫抑制剂的9例。14例无免疫抑制史的患者中，有8例患肺部基础病（支气管扩张4例、慢性阻塞性肺病3例、支气管哮喘1例），2例患慢性肝病，2例无基础疾病患者发病前有劳累史，1例3岁幼儿既往患重症肺炎且多次肛周感染迁延不愈、合并长期腹泻史，院内会诊后高度怀疑自身免疫性疾病。合并糖尿病7例。

2.3 临床特征

定义起病时间＜3周的为急性，＞3个月的为慢性，3周至3个月的为亚急性；34例患者中急性起病9例，亚急性20例，慢性5例。所有病例均出现咳嗽、咯痰（其中黄脓痰12例），其次是发热 （22例），均为中高热，体温波动在38.3～39.7℃，其他症状有胸闷（8例）、胸痛（7例）、皮肤肿块（6例）、咯血（3例）等。病变仅累及肺部23例，两个部位受累8例，其中累及肺部基础上播散至皮肤4例、中枢神经系统2例、血液2例，三个及以上部位受累3例。

2.4 实验室检查

34例患者的实验室检查结果中，20例血常规显示白细胞升高，平均（17.78±8.26）×109/L，其中6例显著升高（＞20×109/L）；23例中性粒细胞绝对值升高，平均（14.51±7.76）×109/L；15例淋巴细胞绝对值下降，平均（0.64±0.17）×109/L；中性粒细胞/淋巴细胞比值在1.00～35.47，中位比值10.60（4.17，15.20），所有患者红细胞沉降率、C反应蛋白、降钙素原均升高，淋巴细胞亚群分析显示多数患者CD3、CD4、CD4/CD8值不同程度降低，CD8不同程度升高，因部分实验室检查标准不同，无法计量。

2.5 影像学检查

胸部影像学见图1，肺常呈现为结节影 （25例），不同形态高密度影，如片状（19例）、团 块状（11例）、条索状（9例）、絮状高密度影（5例）、 空洞（11例）、实变（9例）、胸腔积液（6例）、磨玻璃影（2例）等，其中大部分累及双侧肺部（26例），中枢神经系统受累的患者典型头颅MRI特征表现为病变组织低密度灶伴周围呈环形强化影。

2.6 病原学检查

无菌操作条件下取临床标本如痰液、支气管肺泡灌洗液（BALF）、脓液、血液、胸腔积液等进行病原学检查。34例患者中经临床标本培养确诊20例（痰液11例、血液3例、BALF 2例、胸水2例、肺穿刺液1例、脓液1例），通过mNGS确诊4例（BALF 2例、血液1例、脓液1例），培养和mNGS同时确诊7例（BALF 5例、脓液2例），3例通过肺穿刺或气管镜取肺组织活检病理确诊，由于条件有限及鉴定困难等原因，只有15例进行了菌种鉴定，其中巴西诺卡菌5例、乔治教堂诺卡菌5例、皮疽诺卡菌3例、豚鼠耳炎诺卡菌1例、盖尔森基兴诺卡菌1例。第19例患者检出乔治教堂诺卡菌，见图2。16例患者经痰或BALF培养、mNGS等方法同时分离到其他病原菌：曲霉5例，白念珠菌5例，光滑念珠菌3例，流感嗜血杆菌3例，耶氏肺孢子菌2例，隐球菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌各1例。

2.7 治疗及转归

3 讨论

诺卡菌广泛存在于土壤、腐烂的植物或其他有机物中，约有54种诺卡菌可引起人类感染[4]。宋秀杰等[5]回顾性分析32年间我国诺卡菌感染的情况，发现最常见的是星形诺卡菌和巴西诺卡菌，本组患者中常见的依次是巴西诺卡菌、乔治教堂诺卡菌、皮疽诺卡菌等。与Steinbrink等[2]的研究结果类似，本组超半数患者存在免疫功能受损，免疫正常的患者中，多数合并肺部基础疾病，如支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病等。慢性肺部疾病患者巨噬细胞失调率较高，一定程度上可导致诺卡菌易感[6]。

诺卡菌病肺部受累的患者临床表现一般不具特异性，多数表现为肺部化脓性感染症状，本组患者均出现咳嗽、咯痰，近半数咯黄脓痰，其次为发热，均为中高热，波动在38.3～39.7℃，胸闷、乏力等也是常见症状。此外，由于其影像学形态多变，与结核、肿瘤、其他真菌感染等常难以鉴别。本组中有2例患者胸部影像学高度怀疑恶性肿瘤，入院行CT引导下肺穿刺组织病理活检后排除，1例患者入院时拟诊肺结核，经临床样本培养示诺卡菌感染。毛雅云等[7]研究中影像学最常见的是大片实变影，其次是支气管充气症、空洞、胸腔积液。本组患者病变多累及双肺，最常见的依次是结节影、不同形态高密度影，如片状、团块状高密度影、空洞、实变、胸腔积液等。与柳静文等[8]研究结果类似，本组免疫功能低下的患者更易发生播散性感染。中枢神经系统播散的患者主要表现为头痛、脑膜刺激征及局灶性神经功能障碍，典型的头颅MRI表现为病变组织呈环形强 化[9]。皮肤受累的患者一般表现为皮肤硬结，全身症状可能不明显[10]。实验室检查中多数患者白细胞、中性粒细胞及炎性指标有不同程度的升高，中性粒细胞/淋巴细胞比值可反映机体全身炎症状态。淋巴细胞亚群分析显示多数患者CD3、CD4、CD4/CD8值降低，也说明免疫功能低下是诺卡菌病的易感因素。

目前诺卡菌感染一般通过临床标本培养、mNGS及组织病理学确诊。由于其生长缓慢，培养通常需要5～7 d，甚至更长时间，诺卡菌一般呈弱抗酸染色，菌丝呈90°夹角。本组有20例患者仅通过临床样本培养确诊，入院至确诊平均（9.2±5.8）d，mNGS相较于传统病原学诊断可显著缩短确诊时间，当患者出现上述症状，疑似诺卡菌感染时，应与检验室及时沟通，如有条件，可及早行mNGS检测。

对于诺卡菌感染，目前临床药物一般较少耐药，及早识别病原菌是治疗成功的关键，无论患者是否存在免疫功能受损，当出现咳嗽、咯黄脓痰、中高热、皮肤肿块等症状，影像学表现为结节影、不同形态高密度影、实变、空洞等，且一般足剂量足疗程常规抗感染治疗无效时，应警惕是否存在诺卡菌感染。