正常胎儿胸腺Z 评分模型的研究

顾凯莉，冯涛，田力，邓苗苗，王丽琦

胸腺是人体重要的免疫器官，胎儿胸腺的发育状况与染色体22q11.2 微缺失综合征[1]、胎儿生长受限[2]、子痫前期[3]和妊娠期高血压[4]等疾病密切相关。已有研究表明，正常胎儿胸腺随着孕周的增加而增大[5]。为评估胎儿胸腺发育状况，目前对胎儿胸腺大小的参考值范围研究较多，但得出的参考值范围差异较大，给诊断带来一定的困难。本研究通过对胸腺各二维径线（包括横径、前后径、横断面积及周长）进行测量，用较为精确的Z 评分计算方式，构建20～38周正常胎儿胸腺参考值范围，用于产前评估胎儿胸腺的发育状况，为临床诊断胎儿胸腺发育不良及相关疾病提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象随机抽取2020 年9 月—2021 年5 月在河南中医药大学第三附属医院进行常规产检的单胎孕妇612例纳入本研究，孕龄20～38 周。纳入标准：①妊娠20～38 周，孕周明确的单胎妊娠；②孕周相符，超声生物学测量估算孕周与根据末次月经与妊娠早期超声检查计算孕周符合（相差＜2 周）。排除标准：①胎儿胸腺发育异常或缺如；②胎儿合并先天性心内外畸形；③胎儿颈项透明层增厚、唐氏筛查高风险和染色体异常；④巨大儿及宫内发育受限胎儿；⑤母体伴糖尿病、高血压和子痫等妊娠合并症；⑥孕妇有吸烟、酗酒史。

1.2 仪器使用GE Voluson E8 超声诊断仪，频率2～5 MHz的凸阵探头。

1.3 超声测量方法首先对胎儿进行常规超声检查，测量胎儿各生长参数。胎儿胸腺测量方法：在三血管切面显示胎儿胸腺，测量值包括胸腺横径、前后径、横断面积及周长，与胸骨和椎体连线相垂直的胎儿胸腺的最大径线为横径；胸骨后缘到主动脉前缘的距离为前后径；用轨迹球描记胸腺边缘为横断面积及周长。具体测量方法见图1。每个测量值均测量3次，取均值用于统计分析。

图1 胎儿胸腺横径、前后径、面积和周长的超声测量图

1.4 统计学方法采用SPSS26.0 统计学软件对数据进行分析。首先以孕周、双顶径（biparietal diameter，BPD）和股骨长为自变量，胎儿胸腺横径、前后径、横断面积和周长的测量值分别为因变量进行相关性分析。其次以筛选出的胎儿胸腺最佳值（胸腺横径）为因变量，孕周、BPD 和股骨长为自变量进行回归分析，确定最佳的预测值回归分析模型；对残差进行检验，若存在异方差性，则运用残差的绝对值加权回归来调整标准差（standard deviation，SD），拟合最佳SD 回归模型。最后根据公式Z=（胸腺实际测量值-预测值）/预测SD 计算正常胎儿胸腺横径的Z 值，用Shapiro-Wilk 检验对Z 值进行正态性检验。

重复性检验：依据随机数字表抽取上述病例中20 例孕妇，由2 位超声医生分别测量胎儿胸腺的横径、前后径、横断面积和周长，用组内相关系数法（intra-class correlation coefficient，ICC）比较测量者间的一致性。其中1 名医生间隔1 h 再重复测量上述内容，用ICC 比较测量者内的一致性。ICC 值＞0.75（P＜0.05）表示一致性较好。

2 结果

2.1 胎儿胸腺各测量值相关性分析不同孕周胎儿胸腺横径、前后径、面积及周长均随孕周、BPD、股骨长的增加而增加，与其呈线性相关，回归方程及相关系数见表1～3，胸腺横径、前后径、面积及周长随孕周变化散点图见图2。

图2 胎儿胸腺横径、前后径、面积及周长随孕周变化散点图和直方图

表1 胎儿胸腺各参数与孕周的回归方程及相关系数

表2 胎儿胸腺各参数与BPD 的回归方程及相关系数

表3 胎儿胸腺各参数与股骨长的回归方程及相关系数

2.2 重复性检验依据随机数字表抽取20 例孕妇，由2 名超声医生测量胸腺各参数，经ICC 检验，胸腺横径、前后径、横断面积及周长在2 名测量者间ICC 值分别为0.989、0.929、0.865 和0.781（均P=0.000），横径在测量者间一致性最高。间隔1 h 后由其中1 名超声医生重复测量上述内容，经ICC 检验，胸腺横径、前后径、横断面积及周长在测量者内ICC值分别为0.992、0.978、0.939 和0.911（均P=0.000），横径在测量者内一致性最高。

2.3 胎儿胸腺横径Z 评分模型的构建胎儿胸腺横径随着孕周、BPD 和股骨长的增加而增加，与孕周、BPD 和股骨长均呈正相关（P＜0.001）。胎儿胸腺横径预测SD 回归方程见表4。

表4 以孕周、BPD、股骨长预测胎儿胸腺横径的SD 直线回归模型

2.4 胎儿胸腺横径Z 评分模型统计学检验经Shapiro-Wilk 检验Z 值均满足正态分布（P＞0.05）。基于孕周、BPD、股骨长的胎儿胸腺横径Z 值散点图及直方图分别见图3～5。基于孕周、BPD、股骨长的Z值在±3 之外的分别有0.82%（5/612）、0.5%（3/612）和0.5%（3/612）。

图3 基于孕周胎儿胸腺横径Z 值散点图和直方图

图4 基于BPD 胎儿胸腺横径Z 值散点图和直方图

图5 基于股骨长胎儿胸腺横径Z 值散点图和直方图

3 讨论

3.1 超声测量胎儿胸腺的临床意义胸腺是人体免疫系统的主要组成部分，是胸腺细胞成熟、选择、分化成为T 细胞的唯一器官，在新生儿出生时胸腺功能已经成熟，因此胎儿期胸腺的发育状况对胎儿生长发育及新生儿的免疫状况至关重要。当面临严重感染、外伤及营养不良时，胎儿垂体肾上腺皮质轴被激活，诱发胸腺皮髓质T 淋巴细胞耗竭从而使胸腺变小[6]。有研究表明胎儿胸腺变小与妊娠期糖尿病[7]、妊娠期高血压疾病[4]等有关，这对于及早发现妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病并及早干预治疗有重要意义；胸腺发育不良的诊断还可以预测子痫前期的发生[3]，协助诊断胎儿炎症反应综合征及宫内感染[8]，胸腺发育不良或缺如与胎儿染色体异常也有关[9]，有助于诊断染色体22q11.2 微缺失。胎儿胸腺虽不是产前筛查的常规项目，但评估胎儿胸腺发育状况在协助诊断胎儿多种相关疾病中发挥着重要作用，因此对胎儿胸腺的测量越来越引起超声工作者们的关注。

3.2 超声测量胎儿胸腺的二维参数选择目前研究胎儿胸腺主要是在三血管切面测量胎儿胸腺各径线（包括横径、前后径、横断面积及周长）并构建其参考值范围，但对胎儿胸腺测量标准并没有定论。Tangshewinsirikul 等[10]认为胸腺横径测量简单准确，横径测量临床实用性更高；李伯义等[11]认为胸腺横断面积一致性信度最高，是评估胎儿胸腺发育状况的最佳指标。随着超声新技术发展及仪器分辨率提高，有研究认为胸腺作为一个不规则分叶状器官，三维测量其体积更能准确地评估胸腺大小，但是体积测量对技术和仪器要求较高，重复性差，从而限制了其在临床实践中的使用，但通过三维体积和二维各参数比较认为胸腺横径、面积与体积有很好的相关性，且胸腺横径和面积测量的可重复性较好，使得二维胸腺横径和面积更加适合临床应用[12-13]。本研究发现胸腺横径是评估胸腺大小的最佳指标，因为胸腺后方为上腔静脉、肺动脉及主动脉三根大血管，受血管切迹深浅和血管排列的影响，显示的胎儿胸腺形态不规则，很难准确界定胸腺后方的具体范围，影响了面积和周长测量的稳定性；另外当合并心血管畸形时前后径显示困难，而面积和周长均需清楚显示胸腺边界，此时前后径、面积及周长的测量较为困难。随着超声仪器分辨率的提高，胸腺与两侧肺组织的边界可以清晰显示，横径测量简单方便，研究结果显示横径一致性信度较高，且横径与孕周的相关系数高于其他参数，因此综合考虑，本研究更推荐选择胸腺横径作为评估其大小的指标。

3.3 Z 评分法建立胎儿胸腺横径的参考值范围要准确评价胎儿胸腺大小是否正常，前提是需要建立一个精确的参考值范围。目前国内构建胎儿胸腺参考值范围通常采用百分位数法，百分位数法是一种半定量的方法，当出现异常数据时，因无法准确判断其具体位置，不能进行定量分析，容易造成假阳性或假阴性，从而使临床误诊率和漏诊率升高。近年Z 评分法被引入胎儿超声领域，被广泛用于胎儿各项参考值范围的建立[14-15]。但目前国内尚没有关于胎儿胸腺Z 评分模型的研究，Z 评分能用标准差的倍数定量反映一个具体参数的异常及其异常的程度，相较传统的百分位数法更加直观、精准。本研究用Z 评分方式构建正常胎儿胸腺横径的参考值范围，不同的胸腺横径所得的Z 值在总体中位置不同，本研究中超过99%在±3 之间，提示当胎儿胸腺横径Z 值绝对值大于3 时，超出正常值99%可信区间，此时提示胎儿胸腺发育异常，应仔细检查与之相关的各项指标是否正常。另外，国内外已有研究给出了胸腺各参数相应孕周的参考值范围，但是由于相同孕周的胎儿个体发育差异较大，仅用孕周作为参考指标来评估胎儿胸腺的发育状况不够准确[11，16]。本研究除了孕周外，还把胎儿的生物学参数BPD、股骨长也作为自变量引入Z 评分模型中，减小了因胎儿个体发育差异引起的误差，并发现胎儿胸腺横径随着BPD、股骨长的增加而增加，可以准确地评估胸腺大小随胎儿自身生物学参数动态发展的规律。

3.4 本研究的优势和局限性本研究已尽量排除胸腺测量的不利影响因素，例如在胎儿体位方面，等待合适的体位，尽量使胎儿脊柱位于3～6～9 点钟方位时进行测量，以减少脊柱及其他组织对胸腺的遮挡；适当调节仪器以获得清晰的切面进行测量；排除因孕妇腹壁脂肪层厚等原因造成胸腺显示不佳的病例，尽量减少测量误差。本研究样本量较大，但每个孕周的样本量分布不均衡，妊娠中期系统胎儿超声检查较为集中的孕22～23 周病例较多，而孕37～38周因为妊娠晚期胎儿位置较为固定或受肋骨声影较大等影响，导致图像质量差而被排除较多，所以病例数较少，应该进一步扩大样本量使每个孕周样本均衡。此外还应多中心联合研究获取更大样本更全面的研究。

综上，本研究认为胸腺横径是评估胎儿胸腺大小的最佳二维指标，简化了胎儿胸腺的测量方法，并构建了基于孕周、BPD、股骨长的胎儿胸腺横径的Z评分模型，较传统的百分位数法更精确，为临床评估胎儿胸腺发育及诊断与胎儿胸腺相关疾病提供了更精确的参考值范围。