热休克蛋白27联合预后营养指数对Ⅱ级AECOPD患者复发再入院的评估价值

李思光 李艳彬 周萌萌 宗建华 程玉峰

慢阻肺急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)是指慢阻肺患者呼吸系统症状骤然严重急性反应，是慢阻肺疾病患者死亡主要原因[1-2]。根据2004 年美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)推出的慢阻肺诊断和治疗标准以及2017年GOLD报告，中国专家于2017年就AECOPD的诊治达成共识，将AECOPD 的严重程度分为 3 级[3]，Ⅰ级患者大部分在门诊无需住院；Ⅲ级患者较严重，大部分在ICU病房，平均住院周期长且病例数少；Ⅱ级比例最高主要在科室住院治疗[4-5]。有必要探讨Ⅱ级AECOPD患者早期再入院的风险影响因素[6-9]。有研究发现，氧化应激能激活热休克蛋白27(HSP27)[10-11]，而氧化应激是AECOPD的重要发病机制[12-13]。外周血淋巴细胞(LYMPH)和血清白蛋白(ALB)得到的预后营养指数(PNI)[14-15]是一种衡量疾病预后新指标[16-17]。包括HSP27和PNI等多种综合性炎症指标对各种感染性疾病的形成发展具预测作用[18-24]。本研究旨在探讨HSP27联合PNI对Ⅱ级AECOPD患者早期再入院的评估应用价值。

资料与方法

一、研究对象

经亳州市中医院医学伦理委员会批准(批号：2022ZYYKY-19)，选取我院2018年6月至2020年12月肺病科住院治疗的AECOPD患者(临床分级为II级)。筛选标准:患者表现为急性呼吸衰竭，呼吸频率>30次/min；应用辅助呼吸机群；无精神意识状态改变；低氧血症可以通过文丘里面罩25%～30%吸氧浓度而改善；高碳酸血症即PaCO2较基础值升高或升高至50～60 mmHg，适合普通病房治疗。慢阻肺疾病临床诊断完全符合2018年版GOLD慢性阻塞性肺疾病的全球倡议[25]，呼吸系统症状骤然严重，其主要表现为呼吸困难，咳嗽、咳痰增加，可伴有脓痰，必须住院进一步做出诊断治疗的患者。排除标准：(1)伴有自身免疫性疾病并长期使用影响免疫功能药物的患者；(2)伴有其他慢性肺部系统疾病的患者;(3)伴有肿瘤、结核、自身免疫性疾病、血液系统疾病等疾病的患者；(4)临床资料不完整者。入组患者对本项研究均知情同意，并签署知情同意书。

二、方法

(1)通过医院信息系统收集患者的包括：年龄、性别、体征、血及尿常规、超敏C反应蛋白、肝肾功能等在内的临床资料。根据APACHEII综合评分标准对患者入院24h内进行评分，计算：PNI=血清白蛋白值(g/L)+ 5×外周血淋巴细胞计数(109/L)。HSP27的测定采用酶联免疫吸附试验(ELISA)，其中标本处理、测定步骤和含量计算均分别按试剂盒说明书操作进行。(2)在病人出院的90d进行电话或在线门诊访问。(3)分组:划分为再次入院组(32例)及未再入院组病人(420例)，分组根据90d内急性恶化加重再入院病人情况。

三、统计学处理

结 果

一、两组患者一般资料及实验室指标比较

452例患者中，再入院组患者32例，未再入院组患者420例，两组患者年龄、性别、体重指数、糖尿病情况、高血压情况、嗜酸性粒细胞计数等进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。再入院组患者淋巴细胞计数及PNI低于未再入院组患者，而HSP27高于未再入院组患者，差异均具有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 两组一般资料及实验室指标的比较

二、单因素和多因素logistic回归分析

单因素分析中，差异具有统计学意义(P<0.05)的指标，以是否发生再入院为因变量(赋值：是=1，否=0)，进行二元logistic回归分析。分析结果显示：随着PNI值(OR:0.978 CI:0.901～1.125)的降低、淋巴细胞计数值(OR:0.675 CI:0.303～1.576)的降低及HSP27值(OR:1.011 CI:1005～1.019)的增加，II级AECOPD患者早期再入院的概率增加(P<0.05)(见表2)。

表2 单项指标的多因素Logistic回归分析

三、各指标对II级AECOPD患者早期再入院的鉴别诊断价值

绘制ROC曲线，结果发现HSP27的曲线下面积(AUC)最大为0.850，当HSP27截断值为2702时，预测患者早期再入院的敏感度为93.3%，特异性为59.4%。PNI的曲线下面积(AUC)最大为0.648，当PNI截断值为49.65时，预测患者早期再入院的敏感度为75.6%，特异性为52.0%。PNI及HSP27联合检测时曲线下面积(AUC)最大为0.926(见图1，表3)。

图1 PNI、HSP27及PNI联合HSP27的AUC曲线

表3 各指标曲线下面积及截断值

讨 论

AECOPD患者的肺功能减退、住院率、再住院率增加，死亡风险也随之增加[26-28]。对于在科室住院治疗的II级AECOPD患者，应尽快辨识那些会影响患者再入院的危险因素。热休克蛋白(HSP)属于细胞内分子伴侣，并且能分泌至血液循环中发挥作用。但是在某些病理条件下血清中的HSP27水平也可反映细胞损伤并作为某些疾病的生物标志物[29]。本文中结果显示再入院组II级AECOPE患者血清中HSP27水平显著高于未再入院组，这提示HSP27是II级AECOPD患者早期再入院的一个潜在标志物。氧化应激等多种外源性刺激均能诱导HSP27的表达，HSP27能通过调节多种酶的活性和促进错误折叠蛋白的退化，在稳定线粒体电位同时能抑制细胞色素C的释放从而达到保护细胞稳态的目的[30]。有研究证实HSP27的表达，在患有COPD的吸烟者的血清中显著上调[31]，这提示HSP27可能参与COPD的发病机制，并且吸烟是诱导其表达的潜在诱因。结合HSP27在保护细胞稳态中的重要作用，笔者推测HSP27可能是II级AECOPD患者早期再入院的一个重要生物标志物。PNI[(PNI=血清白蛋白值(g/L)+5×外周血淋巴细胞计数(109/L)]与多种疾病的临床预后有着密切的相关性，能够客观地反映患者的营养状态及其免疫水平。本研究表明与II级AECOPD未再入院组患者相比PNI值升高，我们推测导致患者的病情恶化的原因可能是炎症的加重及免疫功能的下降。

ROC曲线结果表明HSP27的AUC值为0.816，截断值为2748，其对II级AECOPD院再入院预测的敏感度为80.0%，特异度为67.8%。PNI的AUC值为0.685，截断值为49.67，其敏感度为75.6%，特异性为58.4%。这进一步证明了HSP27及PNI可作为II级AECOPD的预后影响因子，并且HSP27数值越小及PNI数值越大，提示患者预后越佳。此外，通过进一步的多因素logistic回归分析表明将两者联合预测再入院，PNI降低或HSP27升高是早期再入院的独立危险影响因素。综上所述，针对II级AECOPD患者再入院情况，HSP27、PNI评分系统具有一定的预测和评估价值，且相比较于其他标志，HSP27、PNI简单易得，是II级AECOPD患者再入院可靠有效的标志物，HSP27评分数值越低，PNI评分数值越大，预后情况越好。同时将二者合用来预测再入院的风险，效果更好。当然，由于本研究的样本数量有限，指标结果的准确度、精确度有待进一步的探索。