健康宿主肺皮疽诺卡菌感染1例

陈焱 梁宇峰 张九进

诺卡菌属于需氧放线菌属，革兰氏阳性细分枝丝状生物，菌丝分支角为90°，改良抗酸染色阳性。广泛存在于泥土、水、空气、粉尘、腐败植物和动物的粪便中[1]。人类感染诺卡菌常见包括星型诺卡菌、巴西诺卡菌、盖尔森基兴诺卡菌、皮疽诺卡菌和豚鼠诺卡菌[2]。诺卡菌病主要发生在免疫功能低下的患者，但仍偶有发现正常免疫能力宿主罹患诺卡菌病。

病例资料

患者，男，68岁，农民，因“反复发热10余天”于2019年10月3日入院。入院前当地县医院行肺部CT检查提示：左肺下叶见斑片状实变，局部胸膜稍增厚。使用“哌拉西林钠他唑巴坦、莫西沙星”抗感染治疗1周，效果不佳。入院后有反复高热，热型无规律，伴咳嗽、咳痰，痰黄粘，量少，间偶有血丝痰，伴有左侧胸痛，无呼吸困难，无头晕、头痛，无心悸、盗汗等。既往体健，无慢性呼吸道疾病、糖尿病、冠心病、高血压病等病史。否认吸烟、嗜酒。入院时查体：体温36.5℃，脉搏82次/分，呼吸20次/分，血压145/82mmHg。神志清楚，双肺可闻及中等量湿啰音。心腹查体无异常。相关辅查：血常规：白细胞 9.57×109/L；中性粒细胞百分比0.94；淋巴细胞百分比0.02；红细胞4.19×1012/L；血红蛋白126g/L；血小板173×109/L。C-反应蛋白测定190.71mg/L；降钙素原测定0.7ng/mL；红细胞沉降率测定65mm/h；肝功能：总蛋白测定61.1g/L；白蛋白测定23g/L；丙氨酸氨基转移酶113U/L；天门冬氨酸氨基转移酶测定113U/L。肿瘤标志物、甲状腺功等未见异常；入院增强肺部CT(图1)：左肺下叶实变；两侧局部胸膜稍增厚。入院诊断：社区获得性肺炎。治疗：予间隔8小时静滴头孢哌酮舒巴坦钠(舒普深)2g抗感染治疗。入院当日下午痰涂片回报提示：弱抗酸阳性菌，疑似诺卡菌。加用复方磺胺甲噁唑片(TMP-SMX)0.96g Q12H口服抗感染治疗。进一步行支气管镜检查提示：左肺上叶舌段、左肺下叶较多黄脓痰，左肺下叶背段支气管黏膜肥厚、增生。左下肺病灶穿刺活检病理(图2)：间质纤维增生、伴大量中性粒细胞浸润，灶区伴坏死，脓肿形成，病变符合慢性化脓性炎。期间复查痰涂片及气管吸物涂片再次找到弱抗酸阳性菌，痰培养病原经质谱分析鉴定为皮疽诺卡菌(无药敏结果)。患者仍反复高热，不排除为其他病菌感染，我们外送肺泡灌洗液高通量测序(NGS)，检查有皮疽诺卡菌，检出序列1065。综合考虑后确诊为皮疽诺卡菌肺炎。结合地区诺卡菌的耐药特点，前期疗效欠佳我们考虑为初始TMP-SMX剂量偏低有关，在入院第8天经确诊后停用舒普深，按15 mg·kg-1·d-1(按TMP计算)将TMP-SMX调整为 1.44g 口服 Q6H，患者当晚体温下降至正常，继续治疗5天后好转出院。出院后遵医嘱继续口服TMP-SMX，用药1月后减量至0.96g口服 Q6H，维持治疗两个月后患者自行停药，随访复查肺CT病灶明显吸收减少。1年后再次复查肺CT原左肺病灶仅遗留纤维灶。

图1 左下肺大片实变，增强病灶明显强化。

图2 肺穿刺活检病理：大量中性粒细胞侵润，灶区伴坏死。HE 10×10

讨 论

诺卡菌起病无特异性，其主要是通过空气传播途径由呼吸道进入人体，也可通过直接接触损伤的皮肤或者黏膜进入机体。而据文献报道免疫功能受损患者及有基础疾病者包括恶性肿瘤、器官移植、风湿性疾病、人类免疫缺陷病毒，以及慢性肺部疾病、慢性酒精中毒，糖尿病等更容易受到诺卡菌感染[1，3-4]。诺卡菌病可呈急性、亚急性或慢性起病，引起组织化脓性感染。最常见的感染部位是肺、中枢神经系统和皮肤；此外，肾、脾、肝、骨和关节也可能发生感染。感染的速度和途径与宿主的免疫能力密切相关；具有免疫功能的宿主的感染，多局限于单个器官或区域；相反，血行播散、中枢神经系统和皮肤受累则为免疫缺陷宿主特征[5]。症状和体征取决于感染部位。在免疫缺陷患者和非免疫缺陷患者之间没有显著差异；大多数肺诺卡菌病患者有发热、呼吸困难、咳嗽和咳痰；咯血和胸膜炎性胸痛不常见[6]。神经系统受累，可能出现头痛和癫痫，但也有极少数可能无中枢神经系统症状；神经系统感染通常认为继发于其他部位感染，特别是肺部感染。故也有推荐诺卡菌感染，应常规进行颅脑CT或MRI检查以排除有无颅脑侵犯，尤其是免疫功能障碍者。皮肤感染的患者通常表现为红斑、结节或溃疡；免疫功能低下的患者可能有无症状脓肿[7]。诺卡菌感染肺部受累常见影像学表现包括肺叶段实变、团块状、结节状、空洞、磨玻璃影、胸腔积液等，在免疫缺陷和免疫功能正常患者中，其肺部影像学无显著差异。由此可见，从患者基础免疫状态、症状、体征、影像学甚至病理学都不能很好的与其他病菌感染鉴别。临床标本中分离和培养出诺卡菌为诊断金标准，革兰氏染色是观察和识别临床样本中诺卡菌的敏感方法。本病例中NGS检测亦是一种较为有效的检测手段。本菌为条件致病菌，免疫功能正常者感染更是少见，还应进一步区分是致病菌还是定植菌，尤其是呼吸道标本。免疫抑制患者中95%诺卡菌培养被发现是感染，而不是气道定植[8]。本病例为健康宿主，无基础疾病，社区起病，发热为首发症状，影像学为肺段肺实变，极易误诊为普通的社区获得性肺炎。

诺卡菌目前治疗首选仍是磺胺类药物，但近年各地报道耐药率不一。来自西班牙的菌株中，皮疽诺卡菌和豚鼠耳炎诺卡菌复合体对TMP-SMX的耐药率分别为42%和58%，而其他大部分菌株均对TMP-SMX敏感[9]。Brown-Elliott等人一项552份菌株药敏结果，只有14株(2.5%)对磺胺类药物耐药，其中3株对TMP-SMX耐药，11株对磺胺甲噁唑(SMX)耐药[10]。北京朝阳医院一项回顾性分析显示所有菌株100%对TMP-SMX和利奈唑胺敏感[11]。播散性感染的患者在单独使用磺胺类药物治疗时死亡率很高，并且容易复发。因此，对于播散性或严重诺卡菌病患者，建议使用两种或两种以上敏感药物初始联合治疗。推荐TMP-SMX治疗时间不少于3个月，对基础疾病或免疫抑制的患者进行6至12个月的治疗[4，12]。我国指南推荐原发性肺诺卡菌感染TMP-SMX 15 mg·kg-1·d-1(按TMP计算)口服，分2～4次，治疗3～4周，后10 mg·kg-1·d-1口服，分2～4次，共治疗3～4个月[13]。另外新型药物利奈唑胺对大多数物种和菌株显示出非常良好的体外活性。有报告显示即使中枢神经系统受累，利奈唑胺也有良好的临床效果[14]。我们的病例无基础疾病及免疫功能低下因素，但初始使用TMP-SMX剂量较小，故初始效果不佳。在缺乏药敏情况下治疗无效时，不应单纯考虑药物无效，结合地区的病菌流行病学，用药剂量和频率也是影响预后的重要因素。

诺卡菌感染是一种少见疾病，特别是在免疫功能良好的宿主。诊断是关键，临床标本细菌涂片检测是有效的初筛手段，NGS是一种有效的补充检测手段。治疗应结合患者基础免疫状态制定个体化治疗方案。