基于内皮间质转化治疗心肌纤维化的研究进展

曾滇梅 彭旷

[摘要]心肌纤维化是指各种病理因素作用使心脏成纤维细胞活化及大量积聚、细胞外基质产生及降解失衡，导致心肌间质胶原数量和质量改变，引起心脏结构和功能改变，诱发心律失常、心力衰竭。因此，抑制心肌纤维化对于改善心脏组织结构、保护心脏功能意义重大。近年大量研究表明，在各种生理及病理状态下，内皮细胞通过内皮间质转化为成纤维细胞，在心肌纤维化的病理及生理过程中起着重要作用。本研究结合近年来国内外最新发表的相关文献，阐述了关于基于内皮间质转化治疗心肌纤维化的最新进展，以期为临床治疗本病提供新的思路和方向。

[关键词]内皮间质转化;心肌纤维化;心血管疾病;治疗

[中图分类号]R542.23

[文献标识码]A

[文章编号]2095-0616（2022）11-0061-05

心肌纤维化（myocardial fibrosis，MF）指心肌胶原纤维过度收缩积聚、心脏组织中胶原数量明显升高或胶原成分改变，心肌持续性和/或反复加重的缺血缺氧以致心室壁僵硬、心脏舒张和/或收缩功能减低、心脏传导系统障碍等。临床上表现为心律失常、心力衰竭及心源性猝死。因此，抑制MF的持续发展，对各种慢性心血管疾病的进展恶化具有抑制作用。然而导致MF的机制很多，内皮间质转化（endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT）发挥着重要的作用。当心肌微血管内皮损害时，内皮细胞向间质细胞转化，转变为心脏成纤维细胞，在心肌纤维化中发挥重要的作用。因此，可以通過抑制EndMT来抑制MF，进而延缓慢性心血管疾病的进程，改善慢性心血管疾病患者的生活质量。

1内皮间质转化（EndMT）概述

Markwald等[1]在研究胚胎期的心脏上皮内膜细胞发育分化过程中首次提出心脏EndMT。最近研究表明EndMT是指在生理或病理刺激状态下，内皮细胞向间充质细胞转化的一个过程，其结构表型和生理功能均发生明显的改变;具体表现为：血管内皮细胞逐渐失去鹅卵石样特征而逐渐转变为梭形，并伸出伪足;内皮细胞特异性蛋白下调，如血管内皮黏附分子1/CD31（PECAM-1/CD31）和血管钙黏蛋白（VE-Cadherin）;间充质细胞特异性标志物上调，如α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）及成纤维细胞特异性蛋白1（FSP1）;细胞间连接减少，细胞从血管内皮层脱离，逐渐失去原有的调节功能，迁移和增殖能力增强，分泌大量胶原蛋白[2]。因此EndMT可促进组织纤维化，在心肌组织中能够调节胶原蛋白的代谢，影响心肌纤维化的进展。

2基于内皮间质转化治疗相关心血管疾病的进展

心血管内科疾病是目前全球范围内导致患者死亡的主要疾病之一，心血管疾病发病率高、难以及时治愈且病程较长。MF是心血管疾病基本的病理改变，常引起心脏结构和功能改变。其中心肌梗死、高血压、心肌病、心力衰竭与MF关系密切，以下从上述四个方面探讨国内外相关研究进展。

2.1抑制内皮间质转化治疗心肌梗死

心肌梗死（myocardial infarction，MI）后，心肌胶原合成及降解失衡，细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度聚集于梗死区及边缘区，以致出现节段性心肌瓣膜增厚、僵硬，形成心脏纤维化，引起心脏重构。ZhangH等发现色素抑制上皮组织衍生家族因子（PEDF）可能通过阻断β-catenin激活和异位来抑制MI大鼠EndMT，从而减轻MF[3]。Zhang等[4]发现ACKR4缺失能抑制成纤维细胞IL-6旁分泌作用诱导的EndMT从而减轻MI后MF。Chen等[5]证明孤儿核受体Nur77基因敲除导致EndMT增强，并发现人冠状动脉内皮细胞中Nur77的过度表达显著抑制白细胞介素1β和TGF-β2诱导的EndMT，保留血管生成的潜能。Alonso-Herranz等[6]发现巨噬细胞-MT1-MMP/β1失活可减轻MI后EndMT。通过结扎冠状动脉左前降支建立急性MI模型，发现Ghrelin（胃肠道产生的一种肽类激素）通过GHSR-1a/AMPK/Smad7依赖的方式显著改善血管周围纤维化[7];皮下注射CTRP6可通过抑制EndMT，减少MF的发展，降低小鼠死亡率[8]。

研究发现中成药通心络[9]、复方丹参滴丸[10]均可抑制心脏微血管EndMT，减少梗死周边心室组织α-SMA的表达并增加CD31的表达。针对EndMT治疗MI后MF，目前研究较多，但研究仍较局限，治疗效果未得到肯定，仍需进一步研究。

2.2抑制内皮间质转化治疗高血压

长期高血压可致心肌细胞肥大、心肌纤维排列紊乱，间质纤维化，导致左心室肥厚或扩张。Wu等[11]用氯沙坦治疗自发性高血压大鼠，检测心肌组织中TGF-β1及Smad2/3、CD31及FSP1表达，发现氯沙坦通过抑制TGF-β1/Smad信号通路抑制EndMT，降低大鼠收缩压，减轻MF，改善大鼠心功能。Xu等[12]发现内皮特异性转录因子ETS-1缺失可通过抑制EndMT而减轻血管紧张素II诱导的MF，表明抑制ETS-1可能是治疗慢性高血压所致心功能不全的一种潜在的治疗策略。针对EndMT治疗高血压，目前研究并不多，需进一步研究。

2.3抑制内皮间质转化治疗心肌病

心肌病多表现为心室肥厚或扩张。临床常见有扩张型心肌病、肥厚型心肌病、病毒性心肌炎及糖尿病心肌病等。Zhang等证明人脐带血间充质干细胞（HuMSCs）可抑制扩张型心肌病大鼠心脏EndMT，减轻MF[13]。Fang等发现骨诱导因子/骨甘蛋白聚糖（Osteoglycin）沉默通过Wnt信号通路抑制心肌炎小鼠心脏成纤维细胞增殖和EndMT，抑制MF[14]。研究表明非编码小分子RNA（miRNA）可作为MF治疗的新靶点;如miR-222[15]、miR-200b[16]、miR-21抑制剂[17]、miR-451拮抗剂[18]等都可以通过抑制EndMT减轻糖尿病心肌病导致的MF，缓解心功能障碍。另外，研究表明抑制EndMT可延缓糖尿病心肌病的进展，见表1。

目前基于EndMT治疗心肌病的研究较多，有针对具体药物及信号通路的研究，但均未在临床病理条件下加以证实，目前尚未取得突破性进展，需要进一步研究。

2.4抑制内皮间质转化治疗心力衰竭

心力衰竭（heartfailure，HF）时发生左心室重塑，心肌细胞、细胞外基质、胶原纤维网等均发生改变，MF加重。通过建立主动脉缩窄压力超负荷HF模型，发现RAGE基因敲除通过抑制自噬介导的EndMT减轻MF[25];抑制含溴区结构域蛋白4可减轻EndMT和心脏纤维化[26];葛根素可能通过上调EEAR-γ和抑制TGF-β1/Smad2介导的EndMT[27];桃叶珊瑚苷[28]、姜酮[29]通过抑制EndMT发挥抗MF作用。用主动脉结扎术建立慢性HF模型，发现吡格列酮[30]、柴胡皂苷A[31]、血管内皮生长因子[32]、肉桂醛[33]可通过阻断TGF-β介导的EndMT，抑制胶原分泌;参松养心粉剂[34]、葫芦素B[35]通过抑制炎症和EndMT，减轻心脏纤维化。通过皮下注射异丙肾上腺素构建MF模型，发现螺内酯通过上调腺苷A2A受体并抑制EndMT[36]。研究发现Inc000908基因敲除[37]、呼吸道合胞病毒激活的SIRT1[38]、过表达c-SKI[39]、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3基因敲除[40]能够通过抑制EndMT减轻心脏纤维化。TsaiTH等发现骨化三醇可减轻阿霉素诱导的MF，抑制EndMT[41]。山奈酚[42]、五味子苷B[43]可通过抑制EndMT，预防和逆转血管紧张素II引起的心脏重塑。Wilhelmi等建立两种独立的小鼠压力超负荷模型（升主动脉缩窄、渗透微量泵输注血管紧张素II），发现丝氨酸减少血管周围纤维化的作用比间质纤维化更为显著，并发现丝氨酸通过内皮细胞的Notch信号抑制TGF-β1诱导的EndMT[44]。HF是各种心血管疾病的终末期表现，MF作为其特征性病理变化，抑制MF可延缓心功能障碍，改善预后。抑制EndMT对延缓HFMF具有很大的研究意义。

3小结与展望

综上所述，EndMT可能在多种慢性心血管疾病中均发挥重要的治疗作用。大量研究从疾病的角度进行研究，发现通过抑制EndMT可抑制MF，从而延缓心功能恶化。EndMT在心血管疾病治疗的研究中取得了一定的进展，但不管是对于EndMT研究，还是对MF的治疗的研究，目前还未得到突破性的进展，需要更进一步的研究和发展。EndMT可能成為抗MF治疗的新靶点，对于研发新的、有效的抗MF治疗方法具有重要意义。

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（收稿日期：2021-12-25）