结肠癌治疗研究进展

薛思麒 何晶 唐勇

[摘要]结肠癌是最常见的癌症相关死亡原因，在不同的癌症相关死亡中仅次于肺癌。结肠癌的治疗取决于多种因素，包括结肠癌的性质（散发性或遗传性）、分子因素、年龄、结肠癌分期等。目前的治疗方法有手术/息肉切除、化疗、放疗、联合治疗、免疫治疗等;先进的治疗方法有基因治疗、细胞治疗、靶向免疫治疗等，目前还处于研发阶段。然而，每种治疗方案都有副作用，而且每种疗法都有缺点，如肿瘤复发、靶点缺乏特异性以及抗癌药物的耐药性等。因此，对结肠癌治疗方法的研究值得探索。虽然结肠癌治疗已经达到了较高的水平，但更多的学者和研究者及临床医生仍在继续为研发更好的结肠癌治疗方法而努力。

[关键词]结肠癌;化疗;靶向治疗;免疫治疗

[中图分类号] R735.3+5  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2022）09-0058-04

Research advances in the treatment of colon cancer

XUE  Siqi    HE  Jing    TANG  Yong

Department of Gastroenterology， Affiliated Cancer Hospital of Xinjiang Medical University， Xinjiang， Urumqi 830000，China

[Abstract] Colon cancer is the most common cause of death from cancer， which is second only to lung cancer. The treatment of colon cancer depends on multifarious factors， including the nature （sporadic or hereditary）， molecular factors， age， stage of colon cancer， etc. Current treatment includes surgery/polypectomy， chemotherapy， radiotherapy， combined therapy， and immunotherapy. The advanced treatment methods consist of gene therapy， cell therapy， and targeted immunotherapy， which are still under research and development. Nevertheless， each treatment has side effects， and every therapy has its drawbacks such as tumor recurrence， lack of target specificity， and resistance to anticancer drugs. Therefore， it is worthy of exploring the treatment for colon cancer. Although relatively high level has been reached in the treatment of colon cancer， more scholars， researchers and clinicians continue to work to develop better colon cancer treatments.

[Key words] Colon cancer; Chemotherapy; Targeted therapy; Immunotherapy

結肠癌是最常见的癌症相关死亡原因，在不同的癌症相关死亡中仅次于肺癌[1]。根据2020年结肠癌统计数据，预计美国将有147950人新诊断为结肠癌;然而，大多数病例发生在50岁以上[2]。结肠癌的治疗取决于多种因素，包括结肠癌的性质（散发性或遗传性）、分子因素、年龄、结肠癌分期等[3]。目前的治疗方法有手术/息肉切除、化疗、放疗、联合治疗、免疫治疗等，先进的治疗方法有基因治疗、细胞治疗、靶向免疫治疗等，目前还处于研发阶段[4]。然而，每种治疗方案都有副作用，而且每种疗法都有缺点，如肿瘤复发、靶点缺乏特异性以及抗癌药物的耐药性[5]。因此，对结肠癌治疗方法的改进和探索是非常必要的。

1结肠癌的危险因素

结肠癌是全球第三大癌症死亡原因之一，在发

达国家发病率逐渐上升。导致结直肠癌的主要因素是生活方式、年龄（50岁以上）、肥胖、其他肠道炎症性疾病（如克罗恩病、溃疡和细菌感染）、吸烟和遗传危险因素等[6];一些饮食因素可能导致结肠癌，如过度饮酒和少摄入蔬菜、肉类和加工肉类。2型糖尿病和特定细菌种类的微生物感染，如脆弱拟杆菌、核梭杆菌和幽门螺杆菌等可能增加结肠癌的风险[7]。然而，增加体力活动和摄入膳食纤维、谷物、维生素 C 和维生素 D、树坚果和鱼可能会降低患结肠癌的风险。炎症性肠病是一种慢性肠道炎症性疾病，广泛表现为溃疡性结肠炎和克罗恩病。这可能导致低级别异常增生和/或高级别异常增生转化为侵袭性腺癌。结肠癌的分期是根据美国癌症联合委员会（the american joint committee on cancer， AJCC）肿瘤 TNM（tumors-nodes-metastases）分期系统来分类的[8]，TNM 系统定义了肿瘤从初始阶段到远处器官转移的扩散。识别肠壁的侵入深度（T）、淋巴结的受累程度（N）和远处器官的转移程度（M）[9]，TNM 值反映了结肠癌的严重程度。

2结肠癌诊断

结肠癌的诊断是通过不同的筛查分析，取决于患者的有症状和无症状情况。在临床上使用的检查主要有：粪便检查（便常规及粪便 DNA 等）、血液检查包括癌胚抗原（CEA）水平、内镜检查和影像学检查等，还有肿瘤组织病理学和免疫化学分析来分型和分期[10]。最近，不同的粪便 DNA 检测被单独或与常规诊断检测方法联合诊断[11]。粪便 DNA 检测是基于结肠细胞持续脱落进入粪流，其 DNA 表达可用于描述结肠上皮的情况[12]。通常，健康黏膜会脱落凋亡的结肠细胞，而病变黏膜会脱落非凋亡的结肠细胞，其长度超过200 bp 的片段表明非凋亡 DNA，而且这种 DNA 已成为结肠癌早期诊断的有用生物标志物之一。

3结肠癌的治疗

近年来随着我国经济的发展和人民生活水平的不断提高，结直肠癌的发病率逐年上升。由于早期无明显临床症状，患者发现时多已发展至晚期，肿瘤细胞已转移至其他位置，错过最佳手术时机，预后差。治疗结肠癌的策略包括许多传统和先进的科学方法。治疗类型的选择取决于肿瘤的阶段、患者的年龄、免疫系统和生活方式。结肠癌的传统治疗方法包括手术/息肉切除、放疗、化疗和靶向治疗等[13]。这些方法不足以完全治疗结肠癌，因此科学家们试图提供先进的替代方法，以解决传统方法的缺点。先进的方法包括免疫治疗/生物治疗、癌症疫苗、细胞疗法、基因疗法、联合疗法和营养补充疗法[14]。

3.1结肠癌的化疗

化疗是任何癌症的核心治疗方法，涉及各种类型化学物质的使用。大多数情况下，如结肠癌已经扩散到淋巴结，化疗是在术后进行的，也可以在术前使用，达到缩小肿瘤大小的目的，使其更容易切除。化疗的主要目的是通过靶向抑制 DNA 复制、干扰细胞周期中的染色体分离或直接为肿瘤提供细胞毒环境来破坏癌细胞。结肠癌的常规治疗方法具有部位特异性，会产生不良副作用，如胃肠道毒性、血液学疾病、肝脏毒性、贫血和手足综合征。到目前为止，还未取得令人满意的结果;然而，相关的副作用导致耐药性的发生。由于所有快速分裂的细胞都参与进来，它们不能区分正常细胞和癌细胞，只有少量的药物可以到达癌细胞，再次降低了药物的预期效果，并对其他组织产生严重的副作用。目前，针对晚期结直肠癌患者的潜在全身治疗包括细胞毒性化疗以及靶向血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor， VEGF）和表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）的生物制剂。治疗结肠癌具有活性的细胞毒性化疗药物包括5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）、奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶/替吡拉西等[15]。批准的抗 EGFR 单克隆抗体为西妥昔单抗和帕尼单抗[16]。抗 VEGF 药物根据靶点特异性和给药途径进行分类，包括贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗和瑞戈非尼等[17]。

3.1.1细胞毒性化疗药物以氟尿嘧啶为基础联合治疗奥沙利铂或伊立替康是结肠癌化疗的一线治疗的主要方法。一线治疗包括氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康（简称 FOLFIRI 方案）的双重细胞毒性联合，氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂（简称 FOLFOX 方案），卡培他滨[18]或 S-1加奥沙利铂以及氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂的三联联合（简称 FOLFOXIR 方案）[19]。相关文献指出[20]，与FOLFIRI 或 FOLFOX 相比，FOLFOXIRI 具有更好的疗效性。研究显示，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组的总生存率为29.8个月，而 FOLFIRI+贝伐珠单抗组的总生存率为25.8个月（P=0.03）。

3.1.2 VEGF 和 EGFR 受体的生物制剂激活 EGFR 信号通路在多种恶性肿瘤中被发现。EGFR 信号是由受体与配体结合后的二聚体产生。原癌基因 R A S 家族的突变导致 M A P 激酶信号通路的激活，而这一激活独立于受体酪氨酸激酶的激活[21]。由于 EGFR 抗体西妥昔单抗和帕尼单抗结合到 EGFR 的细胞外区域，导致受体内化和信号传导阻滞。多项研究表明，西妥昔单抗和帕尼妥米单抗可改善转移性结肠癌患者的无瘤生存率和总生存率[22]。

最初的生物标志物发展研究集中在肿瘤 VEGF 表达水平作为贝伐单抗反应的潜在预测因子。相关研究证实了贝伐单抗在晚期结直肠癌中的作用，原位杂交法和免疫组织化学法的 VEGF 表达均与结果无关[23]。同样，在对 XELOX 和 FOLFOX 进行或不使用贝伐单抗的研究中，腫瘤细胞或基质中的 VEGF、VEGFR1或 VEGFR2免疫组化表达与结果无关。由于基于肿瘤的生物标志物方法缺乏成功，研究者质疑 VEGF-A 和其他与血管生成相关的循环因子的水平，同时也无明确的证据表明任何循环因子的预测效益存在[24]。

3.2免疫治疗及癌症疫苗

研究者们试图研发免疫调节药物，如配体、抗体和修饰的免疫细胞，可以上调免疫系统，破坏癌细胞，并减少其他治疗的副作用。免疫疗法的发展就像提高人体的自然免疫系统的功能，而免疫系统的复杂功能和调节为癌症治疗提供了更多不同的策略。这些策略包括过继 T 细胞转移，细胞因子治疗，配体和单克隆抗体的管理[25]。在免疫治疗方面，PD-1和 CTLA-4检查点是存在于 T 细胞（CD4、 CD8、树突状细胞和肥大细胞）及其免疫抑制配体（PD-L1、PD-L2、CD-80和 CD-86）上的中心靶点[26]。然而，与其他治疗方法相比，免疫疗法对结肠癌患者并不是很有效，因此需要更多的科学研究来改善对结肠癌的疗效。

为了增强和完善免疫系统对抗癌症，疫苗成为一种新的研究热点。癌症疫苗不同于传染病疫苗，传染病疫苗是在疾病发生前接种的，而癌症疫苗是在疾病发生后使用的，本质上是自体的。癌症疫苗面临的挑战是发现肿瘤的抗原部分，通过它可以设计并用于靶向特定的癌细胞。癌症疫苗可以是抗原疫苗、载体疫苗、树突状疫苗和 DNA 疫苗。以结肠癌为核心的部分疫苗正在进行不同阶段的临床试验。OncoVAX是一种与卡介苗联合使用的患者特异性疫苗，用于已通过Ⅲ期临床试验的Ⅱ期结肠癌患者[27]。

4展望

對于所有癌症患者而言，不同类型的治疗方法有不同的副作用，为了减少副作用，联合治疗是一种有效的选择。化疗本身是一种联合疗法，如上所述，一般都是两到三种药物联合使用。化疗是癌症主要的治疗方法，通常与所有类型的治疗方法联合使用以获得最有效的治疗效果。如化疗、放疗与手术相结合，以减小肿瘤的大小，而靶向和免疫治疗也可以与手术或其他类型的治疗相结合。根据前期的分子生物学诊断、危险因素的分析、全身的转移情况等，结肠癌治疗的未来前景更多趋向于患者量身定制的治疗[28]，更多的只针对患者肿瘤组织的结直肠癌生物标志物，以便减少或预防体内对非肿瘤部位的损伤。随着科学技术的进步，基因治疗在克服全身化疗及免疫治疗的弊端方面取得了更大的进展。在宿主基因组中插入必需的基因，如所需抗体、细胞因子、特异性受体和配体表达相关的基因[29]。基因治疗的优势在于一旦特定的基因被成功地转移并插入目标部位，它就会在患者体内持续产生治疗作用。对于癌症，与抑制血管生成和细胞增殖相关的基因和治疗性抗体产生基因可能被认为是基因治疗的潜在靶点。

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（收稿日期：2021-11-13）