抗PD-1/PD-L1单抗治疗进展期非小细胞肺癌的效果

李林

【摘要】 目的：探討抗程序性死亡因子（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）单抗治疗进展期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的效果。方法：选取2020年6月-2021年6月于江西省肿瘤医院就诊的进展期NSCLC患者60例，按随机数字表法将其分为对照组（n=30）和观察组（n=30）。对照组给予多西他赛（DOC）治疗，观察组给予卡瑞利珠单抗治疗，比较两组近期疗效、肿瘤浸润T细胞（TITL）密度及分布情况、血清相关指标及不良反应发生情况。结果：治疗9周后，观察组疾病控制率（73.33%）较对照组（46.67%）高（P<0.05）;观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较对照组高，CD8+水平较对照组低（P<0.05）;观察组基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、血管内皮生长因子（VEGF）、角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平均较对照组低（P<0.05）;观察组不良反应发生率（13.33%）较对照组（36.67%）低（P<0.05）。结论：进展期NSCLC患者应用抗PD-1/PD-L1单抗治疗可改善肿瘤浸润T细胞密度及分布情况，抑制肿瘤生长转移及新生血管生成，提高临床疗效。

【关键词】 多西他赛 非小细胞肺癌 卡瑞利珠单抗 程序性死亡配体1

Effect of Anti-PD-1/PD-L1 mAb in the Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer/LI Lin. //Medical Innovation of China， 2022， 19（16）： 00-005

[Abstract] Objective： To explore the effect of anti-programmed death factor （PD-1）/programmed death ligand 1 （PD-L1） monoclonal antibody in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Method： A total of 60 patients with advanced NSCLC who were treated in Jiangxi Cancer Hospital from June 2020 to June 2021 were selected. They were divided into control group （n=30） and observation group （n=30） according to the random number table method. The control group was treated with Docetaxel （DOC）， and the observation group was treated with Camrelizumab. The short-term efficacy， density and distribution of tumor infiltrating T lymphocyte （TITL）， serum-related indicators and adverse reactions were compared between the two groups. Result： After 9 weeks of treatment， the disease control rate （73.33%） of the observation group was higher than 46.67% of the control group （P<0.05）; CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ in the observation group were higher than those in the control group， and CD8+ levels was lower than that in the control group （P<0.05）; the levels of matrix metalloproteinase-9 （MMP-9）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and cytokeratin 19 fragment antigen 21-1 （CYFRA21-1） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）; the incidence of adverse reactions in the observation group （13.33%） was lower than 36.67% in the control group （P<0.05）. Conclusion： The application of anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibody in patients with advanced NSCLC can improve the density and distribution of tumor infiltrating T cells， inhibit tumor growth， metastasis and angiogenesis， and improve the clinical efficacy.

[Key words] Docetaxel Non-small cell lung cancer Camrelizumab Programmed death ligand 1

First-author’s address： Jiangxi Cancer Hospital， Nanchang 330029， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.16.001

肺癌是起源于肺部支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，在中国其5年生存率仅有19.7%[1]，其中，非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见，临床确诊时多处于进展期，其5年生存率不足5%[2]。多西他赛（DOC）为NSCLC临床常规化疗药物，作用与紫杉醇（PTX）相同，可抑制肿瘤血管新生，杀死局部及转移肿瘤细胞，使肿块缩小，有利于降低肿瘤恶性程度，但由于存在严重不良反应，并对肿瘤免疫逃逸拮抗作用较小，导致控制肿瘤进展的效果欠佳[3]。程序性死亡因子（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）可通过抑制T细胞功能，使其介导的淋巴细胞增殖和细胞因子分泌受限，进而避免机体免疫系统将肿瘤细胞清除，形成免疫逃逸[4]。相关研究发现，PD-1抑制剂卡瑞利珠可阻断PD-1/PD-L1信号通路，增强T细胞反应并介导抗肿瘤活性，可对抗肿瘤细胞产生杀伤效应，其应用于NSCLC可能会有效增强机体免疫机制，防止肿瘤细胞免疫逃逸，提高临床疗效[5]。基于此，本研究将探讨进展期NSCLC患者予以抗PD-1/PD-L1单抗治疗的效果，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年6月-2021年6月于江西省肿瘤医院就诊的60例进展期NSCLC患者为研究对象。纳入标准：（1）符合进展期NSCLC诊断标准[6];（2）近期未接受其他相关治疗;（3）东部肿瘤合作组（ECOG）评分不高于1分[7]。排除标准：（1）有免疫抗肿瘤治疗史;（2）合并有自身免疫性疾病;（3）伴有中枢系统转移。按随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组30例。本研究经医院伦理委员会批准，患者家属签订知情同意书。

1.2 方法 对照组给予DOC（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20020543，规格：0.5 mL︰20 mg）静脉滴注治疗，每次75 mg/m2，每3周1次。观察组给予卡瑞利珠单抗（生产厂家：苏州盛迪亚生物医药有限公司，批准文号：国药准字S20190027，规格：200 mg/瓶）静脉注射治疗，每3周1次，200 mg/次。两组均给予后续治疗方案。二线治疗：第1天静滴500 mg/m2培美曲塞[生产厂家：上海凯茂生物医药有限公司，批准文号：国药准字H20123010，规格：100 mg（以培美曲塞计）]，间隔9周重复注射。使用培美曲塞前需每天肌肉注射维生素B12（生产厂家：宁波大红鹰药业股份有限公司，批准文号：国药准字H33021742，规格：1 mL︰1 mg），1 mg/次，并口服叶酸（生产厂家：華北制药股份有限公司，批准文号：国药准字H13020800，规格：5 mg/片）5 mg/d，至培美曲塞末次给药后3周。三线治疗：静滴长春瑞滨[生产厂家：杭州民生药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20051605，规格：1 mL︰10 mg（以长春瑞滨计）]，每次25～30 mg/m2，给药第1、8天;异环磷酰胺（生产厂家：国药一心制药有限公司，批准文号：国药准字H20058600，规格：1.0 g），

每次1.2～2.5 g/m2，给药第1～2天;顺铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37021358，规格：10 mg），每次20 mg/m2，给药第1～3天。两组均治疗9周，观察至治疗结束后。

1.3 观察指标及评价标准 （1）近期疗效。于治疗9周后，评估两组近期疗效。①完全缓解（CR）：与治疗前相比，所有病灶全部消失，且无新病灶;②部分缓解（PR）：肿瘤总负荷缩小>50%;③疾病稳定（SD）：肿瘤总负荷缩小≤50%或肿瘤总负荷增大≤25%;④疾病进展（PD）：肿瘤总负荷增大>25%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%[8]。（2）肿瘤浸润T细胞（TITL）密度及分布情况。于治疗前、治疗9周后，分别抽取空腹静脉血3 mL，抗凝后，使用流式细胞仪（贝克曼，CytoFLEX）检测，并测定血清CD3+、CD4+、CD8+水平。（3）血清相关指标。于治疗前、治疗9周后，分别抽取空腹静脉血3 mL，离心机（济南来宝医疗，DD-5M）离心（3 000 r/min，10 min）后取上清液，使用全自动化学分析仪（深圳艾伟迪，AFS-1000），采用放射免疫法测定基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、血管内皮生长因子（VEGF）;使用酶标分析仪（青岛聚创环保集团，JC-1086A）及配套试剂盒，行酶联免疫吸附试验（ELISA）测定角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）。（4）不良反应。观察并记录两组治疗期间疲劳、腹泻、恶心、脱发、食欲不振等发生情况。

1.4 统计学处理 数据录入SPSS 22.0软件中分析，计数资料（性别、近期疗效及不良反应情况等）用率（%）表示，采用字2检验，等级资料（肿瘤分期）采用秩和检验;计量资料（年龄、TITL密度及分布及血清相关指标等）用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男19例，女11例;年龄49～74岁，平均（61.81±5.27）岁;肿瘤分期：Ⅲb期6例，Ⅳ期24例;肿瘤类型：鳞癌9例，腺癌21例;ECOG评分：0分13例，1分17例。观察组男20例，女10例;年龄50～73岁，平均（61.41±5.17）岁;肿瘤分期：Ⅲb期7例，Ⅳ期23例;肿瘤类型：鳞癌11例，腺癌19例;ECOG评分：0分16例，1分14例。两组一般资料对比，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组近期疗效比较 观察组疾病控制率高于对照组（字2=4.444，P=0.035），见表1。

2.3 两组TITL密度及分布情况比较 治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗9周后，两组 CD3+、CD8+水平均高于治疗前，CD4+、CD4+/CD8+水平均低于治疗前（P<0.05）;治疗9周后，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，观察组CD8+水平低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组血清相关指标比较 治疗前，两组CYFRA21-1、MMP-9、VEGF水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗9周后，两组CYFRA21-1、MMP-9、VEGF水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组不良反应发生情况比较 观察组不良反应发生率（13.33%）低于对照组（36.67%），差异有统计学意义（字2=4.355，P=0.036），见表4。

3 讨论

NSCLC为肺癌的一种，主要临床表现为咳嗽、胸部胀痛、呼吸困难等，早期NSCLC一般选择手术切除且疗效较好，但大部分患者确诊时已为进展期，而针对进展期NSCLC临床多采用化疗[9]。DOC为常用化疗药物，可通过干扰微管网络抑制分裂间期细胞功能并影响细胞有丝分裂，减少肿瘤新生，但由于毒副作用较大，并对肿瘤免疫逃逸作用抑制较小，导致杀伤肿瘤作用较小，使治疗效果不理想[10]。卡瑞利珠为人源化的抗PD-1单抗，通过结合PD-1，破坏其与PD-L1和PD-L2的相互作用，以改善T细胞的杀伤功能[11]，其应用于进展期NSCLC可能会增强机体免疫作用，减少肿瘤免疫逃逸，进而抑制肿瘤及血管新生，提高疗效。

裘飞峰等[12]研究显示，观察组疾病控制率（60.00%）高于对照组（35.00%），不良反应发生率（12.50%）低于对照组（37.50%）（P<0.05）。本研究结果发现观察组疾病控制率高于对照组，不良反应发生率低于对照组（P<0.05），与上述报道相似。进一步说明卡瑞利珠单抗应用于进展期NSCLC可减少不良反应的发生，临床疗效较好。卡瑞利珠单抗为一种完全人源化的IgG4免疫检查点抑制剂，其具有PD-1/PD-L1信号通路阻断及激活淋巴系统作用，从而可对抗肿瘤细胞产生杀伤效应[13]，并可与PD-1结合，阻断PD-1活性，上调雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、蛋白激酶B（AKT）、S6和细胞外信号调节激酶2（ERK2）的磷酸化及下调磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN），抑制Treg细胞的功能，增强效应性T细胞活性，进而减少肿瘤免疫逃避，提高临床疗效。另外，李静文等[14]研究中，抗PD-1單抗药物用于晚期NSCLC的安全性分析，发现其不良反应发生较少，具有较高的安全性。

CD4+、CD8+为辅助、抑制性T淋巴细胞，在正常状态可保持动态平衡，维持免疫正常功能，具有免疫监督、识别和杀伤肿瘤细胞的作用[15];CD3+/CD4+细胞可活化机体免疫细胞，诱导免疫应答发挥抗肿瘤作用[16]。本研究结果中，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较对照组高，CD8+水平均较对照组低（P<0.05），说明卡瑞利珠单抗应用于进展期NSCLC可调节肿瘤浸润T细胞密度及分布情况，解除机体免疫抑制状态，进而提高机体免疫状态。在肺癌患者中，由于疾病影响，机体CD3+/CD4+成熟、分化受到干扰，CD4+、CD8+被免疫抑制，导致机体免疫力下降[17]。诱导性共刺激分子（ICOS）、PD-1可同时共表达于某些活化的CD4+ T细胞上，前者传递正刺激信号促进T细胞激活，而后者则起着负性调节作用，两者间的平衡与T细胞的正常功能有关[18]，卡瑞利珠单抗可阻断PD-1/PD-L1导致的ICOS与PD-1平衡失调，以恢复ICOS与PD-1的平衡，维持T细胞的正常功能，进而解除机体免疫抑制，提高抗肿瘤免疫效应[19]。

VEGF具有促进癌组织血管生成的作用，用于评估肿瘤患者预后;MMP-9可诱导VEGF生成，与肿瘤的生长、转移等相关[20]。本研究结果中，观察组CYFRA21-1、MMP-9、VEGF水平均低于对照组（P<0.05），说明卡瑞利珠单抗应用于进展期NSCLC可抑制血管新生，降低肿瘤恶性程度。吴克林等[21]研究中，卡瑞利珠应用于老年NSCLC患者，可降低患者机体CYFRA21-1、MMP-9、VEGF水平，抑制血管及肿瘤细胞生长转移。卡瑞利珠单抗可通过解除机体免疫抑制作用，杀死肿瘤细胞，进而抑制CYFRA21-1、MMP-9、VEGF表达，降低肿瘤细胞恶性程度。

综上所述，进展期NSCLC患者应用抗PD-1/PD-L1单抗治疗可改善肿瘤浸润T细胞密度及分布情况，抑制肿瘤生长转移及新生血管生成，提高临床疗效。

参考文献

[1]牛艳红.2003-2015年我国癌症5年生存率从30.9%增至40.5%[J].中华医学信息导报，2018，33（9）：10.

[2]付丹阳，张捷.肺腺癌诊断的研究进展[J].中国实验诊断学，2019，23（1）：172-174.

[3]徐芹，鲍瑜，亢晓彬.多西他赛联合阿帕替尼二线治疗进展期非小细胞肺癌的临床效果[J].中国医药导报，2020，17（23）：95-98.

[4]门桐林，李雪，袁秀敏，等.程序性死亡受体1和程序性死亡受体配体1在非小细胞肺癌组织中的表达情况及临床意义[J].癌症进展，2020，18（6）：563-613.

[5]马杰，曾瑄，张波.非小细胞肺癌免疫治疗新兴生物标志物：肿瘤突变负荷及相关研究进展[J].中华病理学杂志，2019，48（12）：987-992.

[6]陈灏珠，钟南山，陆再英.内科学[M].9版.人民卫生出版社，2018：75-85.

[7]刘东雷，吴恺，吉浩哲，等.血清肿瘤标志物水平及美国东部肿瘤协作组评分在评估非小细胞肺癌根治手术后的预后价值[J].中华实验外科杂志，2019，36（10）：1896.

[8]张萍，艾斌.实体瘤免疫治疗疗效评价标准[J].国际肿瘤学杂志，2016，43（11）：848-851.

[9]伍艳玲，冯勤付，王晓丹，等.早期非小细胞肺癌的治疗决择：手术或立体定向放疗[J].中华放射肿瘤学杂志，2019，28（9）：709-712.

[10]柯洋，赵玲，闫晓倩，等.安罗替尼联合多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌对患者免疫功能及肺功能的影响[J].癌症进展，2020，18（16）：1676-1679.

[11]佘明金.卡瑞利珠单抗治疗恶性肿瘤的临床研究进展[J].癌症进展，2020，18（9）：865-890.

[12]裘飛峰，王凌飞，王喜，等.抗PD-1/PD-L1单抗治疗进展期非小细胞肺癌的效果及对肿瘤浸润T细胞密度及分布的影响[J].实用癌症杂志，2021，36（7）：1120-1122.

[13]石岩，郑锴.免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展[J].中国现代医学杂志，2020，30（13）：42-46.

[14]李静文，周严，曹淑慧，等.纳武单抗对晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性的单中心分析[J].中国癌症杂志，2019，29（10）：803-808.

[15]冉隆荣，薛宁，王建容，等.恶性血液病患者外周血淋巴细胞亚群变化及其临床意义的研究[J].中国生物工程杂志，2019，39（9）：50-57.

[16]赵美淇，梁新强，刘海洲，等.肿瘤患者外周血T淋巴细胞亚群及NK细胞比例检测的临床意义[J].中国实验诊断学，2019，23（3）：381-384.

[17]张辉，吴秋歌，张坤，等.T淋巴细胞亚群、MMP9、MMP2在原发性肺癌中的表达及临床意义[J].癌症进展，2020，18（3）：245-274.

[18]胡唯伟，杨大松.肿瘤中PD-L1表达调控的分子机制研究进展[J].中国免疫学杂志，2021，37（21）：2634-2639.

[19]白文粱，刘磊，王桂阁，等.PD-1/PD-L1抗体治疗晚期非小细胞肺癌研究进展[J].中国胸心血管外科临床杂志，2020，27（8）：953-959.

[20]尹凤雷，尹娟，赵芳，等.NSE、VEGF、MMP-9在MPN患者血清中变化的临床意义[J].实用癌症杂志，2020，35（4）：552-555.

[21]吴克林，吴天英，许海.卡瑞利珠单抗联合化疗对老年非小细胞肺癌患者血清细胞角蛋白19片段抗原21-1、基质金属蛋白酶9表达及肿瘤生长转移的影响[J].实用医学杂志，2020，36（20）：2830-2833.

（收稿日期：2021-12-31） （本文编辑：占汇娟）