在线使用联机B干粉在血液透析中的应用

叶晓燕 柯军 邹米莎 卢润潮 付钢 刘小慧 龚明涛 马正新

1 碳酸氢盐浓缩液质量控制的难点

透析患者每周暴露于超过360 L 的透析液中，其中部分污染物能够通过透析器膜进入血液，造成潜在的健康风险。分子量（MW）＜1 000 的小分子污染物可经反向弥散的方式穿过所有类型的透析膜入血；细菌、真菌和藻类等完整细胞不能穿透析膜，但透析器封装问题导致的微泄漏或透析器的复用有可能造成透析膜的损坏，此时，这些细菌的衍生物，如内毒素、分泌性毒素的片段等高分子量污染物可经反向滤过入血［1⁃3］。在透析刚起步的20 世纪60年代，人们还未认识到这些污染物的危害。直到20 世纪70年代初，人们发现血液透析过程中患者暂时性的菌血症或热原反应与透析液中的革兰氏阴性细菌数量过多及内毒素水平过高有关［4⁃9］。

透析液由透析浓缩A 液，碳酸氢盐浓缩液（简称B 液），及透析用水按一定比例混合制得。过去，临床使用的B 液主要有两种来源：透析浓缩B干粉和透析浓缩B 液。

透析浓缩B 干粉的体积小，价格便宜，运输及储存方便，保质期可达2 到3年，最大的缺点是临床使用不方便。技师需要将透析浓缩B 干粉按照说明配制成B 液，而制备和存储B 液过程易受到微生物的污染。如B 液储存罐中的细菌从10 CFU/mL 增长到100 CFU/mL 仅需两天［10］。见图1。

图1 透析中心手动配制B 液在储存罐中的微生物污染Figure 1 Microbial contamination in the storage tank of the manually prepared solution B in the dialysis center

透析浓缩B 相较于在临床进行手工配制，工厂的生产条件更可靠，且有更完备的质控体系。工厂预制的B 液污染程度低，质量较好，因此目前在我国使用更广泛。但相较于B 干粉，B 液更重，体积更大，一次治疗需要约6 kg 的浓缩B 液，仅相当于500 g 的浓缩干粉。而且，B 液通常需要在10℃以上保存（冬季国内北部大部区域都难以达到），且保质期通常只有1年。因此，B 液的临床使用，储存和流转都极为不便。

2 联机B 干粉的特点及其发展历史

在线使用联机B 干粉（简称：联机B 干粉），见图2。其是一种在线联机的透析浓缩B 液生成装置，产品本身是干粉形式，储运更加便利且细菌污染风险更低，尤其适合于超纯透析液的制备。其几分钟内即可配合透析机持续自动生成浓缩B液，极大减少透析中心护士、技工的工作量以及B液存储的微生物污染风险。

图2 在线使用联机B 干粉Figure 2 Online dry bicarbonate concentrates

联机B 干粉产品有两种典型的包装形式，袋装（典型产品德国费森尤斯医药的bibag）和筒装（典型产品如瑞典金宝公司的Bicart，德国贝朗医疗的Solcart B），袋/筒是联机B 干粉的主体。根据设计的使用时间它包含多种规格，如费森尤斯的bibag 有500 g，650 g，以及900 g，百特的Bicart 有650 g，720 g，1 150 g 及1 250 g 四种。见表1。

表1 全球主要联机B 干粉品牌（据不完全统计）Table 1 Global major brand of online dry bicarbonate concentrate（incomplete statistics）

袋装的bibag（德国费森尤斯医药）最初在欧洲批准上市，而筒装的Bicart（瑞典金宝医疗）则是先进入美国后逐步拓展到国际市场。全球市场上的联机B 干粉产品还有Bidry（意大利Bellco），Sol⁃cart（德国贝朗医疗），Niprocart（日本尼普洛）等。

在中国，过去联机B 干粉的临床应用以进口为主。2015年后，也有不少国产联机B 干粉产品被批准并推广应用，例如，山东威高的BC，BG 系列于2014年6月批准上市，广东康盛的KC 系列在2016年9月批准上市。

3 联机B 干粉联机生成透析液的原理（以费森尤斯透析设备为例）

联机B 干粉的核心部件包括容器（袋或者筒）、碳酸氢钠干粉及透析机的接口和过滤器等，联机B 干粉与透析机的连接。见图3。

图3 联机B 干粉与透析机的连接Figure 3 The connection between the online B dry powder and the dialysis machine

当联机B 干粉通过接头与透析机连接后，透析用水从袋或筒的上部进入容器，与干粉充分接触。下文以联机干粉袋为例，分析联机B 干粉产品与机器连接后，袋内的碳酸氢钠干粉在袋中溶解的过程及原理。见图4。

图4 溶质颗粒在溶剂中的溶解（Nernst⁃Brunner 假说）［11］Figure 4 Dissolution of solute particles in solvent（Nernst⁃Brunner hypothesis）

理想情况下，固体颗粒在溶剂中的溶解浓度分布服从Noyes⁃Whitney 方程［11］：

D：溶质扩散系数

δ：扩散边界厚度

S：溶出界面积，相当于颗粒的表面积

固体表面的溶质浓度最高（饱和浓度CS），离开固体表面存在一个扩散层，在扩散层中溶液浓度随着离开中心的半径增大逐步降低，最后达到溶液中的最低浓度Cb，搅拌可以帮助溶质间的交换，溶质在溶液中的扩散速度影响达到饱和浓度所需时间。

bibag 使用时，干粉堆积的整体使得粉末之间的缝隙极小，最大限度的消除了扩散层。少量的透析用水在压力作用下从上至下流经粉末层，与粉末表面直接接触从而在短时间内达到饱和浓度。饱和溶液经袋底部的过滤器过滤后进入透析机管道，透析机按比例与A 液和透析用水生成对应浓度的透析液。同时，粉末也在不断的移动，填补着被消耗的空隙，保持紧密的结构，直至体积减少到不足以提供饱和溶液为止。此时，透析机能够探测到电导率的降低从而监测到该产品已用完。见图5。

图5 联机干粉袋使用过程中粉末体积的变化Figure 5 Changes in powder volume during the use of on⁃line dry powder bags

4 普通透析浓缩B 液、B 干粉与联机B 干粉的比较

4.1 透析浓缩B 液

碳酸氢盐浓缩液的微生物污染一直是临床使用中的难点。我国2014年的浓缩物专项检查中，抽检到2 批B 液微生物限度不合格［12］。2015年的国家监督抽检中，有2 家生产企业微生物限度不合格，合格率91%［13］。2016年，1 家企业抽检微生物限度不合格，抽检合格率97%［14］。2017年到2020年，B 液的微生物限度一直是国家监督抽检的关键项目［15⁃18］。

4.2 透析浓缩B 干粉

干粉形态的碳酸氢盐可以抑制微生物的繁殖与生长，在长期存储中仍能保持较低的微生物及细菌内毒素水平［19］。因为控制风险低，B 干粉产品在多次监督抽验中微生物限度合格率为100%。相较于B 液通常仅有半年或1年的有效期，B 干粉产品可达两到三年。

普通的B 干粉（非在线使用）必须由医护人员在透析中心手动配制成B 液，如果管理不当极易产生严重的污染。2008年，大连5 所透析中心的B 液平均菌落数在55～262 CFU/mL 范围内［20］，见表2，而《血液透析及相关治疗用浓缩物》规定的范围为＜100 CFU/mL［21］；2009年，一项包括129 家医疗机构的血液透析室（49 家三级医院，74 家二级医院，5家未定级，1 家一级）的调查显示，透析液细菌总数的合格率仅为73%，并且抽查到一家透析中心配液桶内壁的细菌总数超标［22］；福建省报道了41所医院透析液合格率为79%～86%［23］；2013年沈阳医学院的B 液监测不合格率高达67%，经过改进后，2014年降至5%（表3）［24］；此外，在埃及的一项2005年的对比研究显示，手动配制B 液的合格率仅为52%，而使用联机B干粉产品Bicart生产的B液合格率可达100%［25］。

表2 大连市5 所医院血液透析中心透析液和透析用水、A 液、B 液细菌培养结果Table 2 Bacterial culture results of dialysate and dialysis water，A solution，and B solution in hemodialysis centers of 5 hospitals in Dalian

表3 2011⁃2014年透析液出口、入口、A 液、B 液及反渗水的不合格率Table 3 2011⁃2014 unqualified rate of dialysate outlet，inlet，A solution，B solution and reverse osmosis water

4.3 联机B 干粉

联机干粉袋与透析机连接后便成为了一个半封闭的系统，袋内仅允许透析用水、浓缩液的进出，杜绝了大气中细菌和微粒对浓缩液的污染，细菌内毒素含量极低。2014年，天津市第三中心医院的邓祥等对比研究了手动配制B 液，集中供液B液以及联机干粉bibag 三种方式的透析液内毒素含量。结果显示，在规范操作的前提下，三组B 浓缩液配制的透析液均符合ISO 23500⁃5：2019《Preparation and quality management of fluids forhaemodialysis and related therapies⁃Part 5：Quality of dialysis fluid for haemodialysis and related therapies》［26］的要求，内毒素含量均小于0.5 EU/mL。其中集中供B 液组与手动配制组的内毒素含量相当，分别为0.004 07～0.036 53 EU/mL及0.004 05～0.032 26 EU/mL。联机B 干粉bibag 的内毒素含量显著优于其他两种，约为0.004 04～0.012 05 EU/mL，达到了超纯透析液＜0.03 EU/mL 的要求［27］。相比于传统的B干粉产品，联机B 干粉避免了混合系统的操作不当导致的微生物超标问题，可以获得高质量的透析浓缩液，提高了透析治疗质量及安全［28⁃32］。

5 总结与展望

联机B 干粉借助透析机自动将干粉溶解成浓缩液，为患者提供高质量的透析治疗，帮助透析中心减少护士和技工的工作量，极大的降低管理成本，解决了临床透析中心运营的痛点和难点。便利的储运及更低的细菌污染风险，使得联机B 干粉尤其适合于超纯透析液的制备，从而进一步提高透析质量及长期存活率。

超纯透析是随着医疗技术进步而发展起来的一种新型透析疗法，能减少透析液污染，利于缓解炎症反应［24］。随着科学技术的发展，医疗器械不仅要延长患者生命，还应逐步向提高患者生活质量、生存质量、降低远期并发症方向高效发展。在临床感控要求日趋严格的今天，在封闭环境下使用的联机B 干粉将是未来碳酸氢盐浓缩物的重要发展方向，值得临床推广应用。