腹腔镜前列腺根治性切除术后切缘阳性预测模型的建立和验证

丁振山，黄 涛，矫宾宾，闫杨轩宇，苏彩霞，潘逸缙，潘宝华

（1.中日友好医院 泌尿外科，北京 100029；2.北京大学 医学部，北京 100191；3.山东省齐河县晏城街道卫生院，山东 251100）

在前列腺癌治疗领域，手术切缘情况逐渐得到学者们的广泛关注，成为研究热点之一。根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）的手术切缘状况是疾病进展的预测因子，它作为评价预后的一个极其重要的指标，只能通过术后病理进行检测。随着统计学方法的进步，预测模型在医学诊断方面的应用越来越广泛，如能通过术前或术后已知变量对切缘阳性进行预测，将对术者制定手术方案及确定患者术后治疗策略有重要意义。目前有关前列腺癌术后切缘阳性的预测模型的研究仍然较少，因此，本研究采用单中心的212 例患者的病例资料，通过术前患者的相关人口学特征及病理学指标，建立预测腹腔镜前列腺癌根治术后切缘阳性的模型，为临床医生诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2012年10月～2021年2月在中日友好医院泌尿外科接受腹腔镜前列腺癌根治术治疗的患者。纳入标准：（1）穿刺活检及根治术后病理确诊为前列腺腺癌；（2）接受腹腔镜前列腺癌根治术；（3）具有完整的临床及病理资料。排除标准：（1）术前影像学检查提示存在远处转移；（2）术前接受过新辅助治疗；（3）随访数据不完全。

1.2 研究方法

采用随机分裂样本法将数据划分为训练数据集和验证数据集（分裂比=0.6：0.4）。采用训练数据集建立可视化预测模型，采用验证数据集评价预测模型的性能。

收集所有患者的人口统计学特征、年龄、身体质量指数（BMI）、高血压、糖尿病情况，采用标准方法记录，并收集患者血清前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）、PSA 密度（PSA density，PSAD，即血清总PSA 值与前列腺体积的比值）、术前及术后Gleason 评分、前列腺体积、是否双侧侵犯及“时间间隔”（前列腺穿刺活检术到前列腺癌根治术的时间）。病理标本评分采用2014 版国际泌尿病理协会分级改良系统，评分≤6分、7 分或≥8 分。切缘阳性定义：由病理科2 位以上医师对术后病理进行评估，镜下可见肿瘤切缘有肿瘤细胞。

1.3 统计学方法

应用R 软件（4.0.3）和SPSS 软件26.0 进行统计学分析。在训练数据应用“glmnet”R 包进行Lasso 回归筛选训练集中最具预测价值的预测变量[1，2]。选取λ 最小值对应的变量，根据筛选出的变量利用二元Logistic 回归构建预测模型，进一步检验预测模型的判别能力、拟合程度和临床应用价值，并在验证集中进一步验证。连续性变量用平均值±标准差表示，组间比较采用t检验。分类变量使用频率（百分比）表示，组间比较采用卡方检验和Fisher’s 精确检验。P＜0.05 表示存在统计学意义。

2 结果

2.1 训练数据集和验证数据集的患者特征

根据纳入及排除标准，共纳入患者212 例。训练数据集和验证数据集的患者特征如表1所示。在训练集与验证集中，切缘阳性患者比例分别为38.3%和32.1%。2 个患者数据集在各指标的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 试验集与验证集患者的特征分析

2.2 各变量与切缘阳性的相关性分析

表2示，本组212例病例的前列腺根治术后切缘阳性率为35.8%（76/212）。以术后切缘是否阳性分为阳性组（n=76）和阴性组（n=136），年龄、PSA、术后Gleason 评分、前列腺双侧侵犯和PSA密度（PSAD）在切缘阳性组和切缘阴性组间差异均具有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）。

表2 各变量与切缘阳性的相关性分析

2.3 预测模型的建立

Lasso 回归分析表明，年龄、PSA、术后Gleason评分、前列腺双侧侵犯、PSA 密度（PSAD）是预测因素（图1）。结合上述独立预测因素，建立预测模型，并以列线图（图2）表示。将患者的5个因素值在列线图中找到对应的刻度，然后垂直画条竖线，对应到最上方的Points 刻度尺上，找到Points对应的分值。将5 个因素的Points 值的和在图下方的Total Points 刻度尺上找到相应值，向下方的Diagnostic possibility 做垂线，对应的值是此患者切缘阳性风险预测概率值。

图1 Lasso回归筛选建模因素

图2 预测腹腔镜前列腺根治性切除术后切缘阳性的列线图

2.4 模型区分度

ROC 曲线下面积（AUC）如图3所示。该模型在训练数据集和验证数据集上的AUC 分别为0.738和0.691，具有较好的识别力。

图3 A 训练集ROC曲线;图3B 验证集ROC曲线

2.5 校准度评估

校准曲线如图4所示，评估训练数据集（P=0.954）和验证数据集（P=0.765）。模型得到了较好的校准，预测值和观测值之间差异无统计学意义。

图4 A 训练集校准曲线;图4B 验证集校准曲线

2.6 临床应用

模型的决策曲线分析如图5所示。我们对预测模型进行了临床决策曲线的评估，以评估患者可以获得的净收益。如决策曲线所示，模型在阈值概率为0～75%的区间可临床获益。

图5 临床决策曲线

3 讨论

根治性前列腺切除术后手术切缘阳性（positive surgical margins，PSM）是疾病进展的重要预测因素[3，4]，是决定是否需要辅助治疗的因素之一。同时，PSM 也是前列腺术后生化复发的独立预测因子[5～9]。PSM 的存在表明原发性肿瘤尚未完全切除，其发生可能因为前列腺癌从前列腺延伸到切除边缘，或者外科医生破坏了前列腺包膜并暴露了肿瘤腺体[10]。研究[5～9]报道的PSM 的发生率为11%～37%，略有差异，本研究的前列腺根治术后切缘阳性率为35.8%，这可能与本研究纳入的患者中处于中高危的患者的比例较大有关。

本研究中，tPSA、Gleason 评分纳入到最终的预测模型中，这与其他研究的结果相似，张争等[11]的研究表明，随着PSA水平升高，前列腺切缘阳性率也随之增高，PSA水平＞10mg/ml时，根治术后前列腺切缘阳性风险成倍增加，因此对于术前PSA水平较高的患者，需格外注意根治术后切缘阳性的可能。Yang 等人[12]研究表明Gleason 评分是手术阳性切缘的独立危险因素，Gleason 评分越高表明肿瘤侵袭性越高，预后越差，Gleason 评分≤6、7和≥8 的患者PSM 发生率分别为13.0%、32.2%和44.8%。本研究结果显示，术后Gleason 评分＜7分组术后切缘阳性率16.1%（5/31），Gleason评分＞7分组术后切缘阳性率53.12%（34/64），2 组间差异存在统计学意义（P＜0.05）。本研究模型中，双侧的前列腺受累也是预测模型中的重要因素，双侧的前列腺受累提示前列腺癌进入到更高的T 分期，随着分期的升高，肿瘤的危险度越高，切缘的阳性率也随之提高。单侧侵犯切缘阳性率24%（12/50），双侧侵犯切缘阳性率39.51%（64/162），2组间差异存在统计学意义（P＜0.05）。

手术者的手术操作及经验也可以影响PSM的发生。多篇文献报道PSM 率与手术病例数成反比[13～16]，同时，也有相当数量的研究指出机器人辅助前列腺切除术后PSM 的发生率明显低于腹腔镜前列腺根治术后PSM 的发生率。Kwon 等人[17]的一项研究调查了286例患者，分别由RARP手术经验较为成熟的医生与手术经验相对不足的外科医生执行，RARP 的手术经验似乎直接影响手术切缘阳性（24%vs.34.6%，P=0.05）。本研究中所有患者的主刀医师均为副主任医师以上职称，但非同一术者完成，所以在控制术者对切缘阳性的影响方面尚欠缺，有待于进一步研究。

PSA 密度（PSAD）是指单位体积前列腺的PSA 含量。因此，PSAD 兼顾了PSA 与前列腺体积，也间接反映了癌腺体的体积。Benson 等人[18]首先提出了PSAD 能够提高PSA 诊断前列腺癌的敏感性和特异性，提高了诊断的准确性。国外多项研究表明了PSAD 在预测前列腺癌根治术后病理特征中的价值，PSAD 比Gleason 评分更能预测最终病理分期。Kundu 等[19]指出，PSAD 随术后病理特征的恶化程度增加而升高。同时，PSAD也是预测前列腺包膜侵犯的重要指标。Magheli 等[20]在研究中发现，当Gleason 评分＜7 分时，PSAD 较tPSA 在预测前列腺癌包膜侵犯时具有明显优势。Sfoungaristos S 等[21]在研究中发现，PSAD 能准确预测前列腺癌根治术后的病理特征，且预测价值高于PSA 和Gleason 评分，可作为评价前列腺癌侵袭力的指标。Naya等人[22]报告在预测前列腺包膜外侵方面，PSA 与PSAD 的AUC 分别为0.54 和0.70，PSAD 是RP 患者前列腺包膜外侵及前列腺切缘阳性的的有力预测因子。Chang 等人[23]的研究表明，与以前的报告相比，PSAD 对前列腺包膜外侵与PSM的AUC值分别为0.765和0.780，有更好的鉴别AUC值。这些研究结果可能意义重大。

综上所述，本研究建立了腹腔镜前列腺根治术术后切缘阳性的预测模型并予以验证。本研究仍存在局限性，如患者例数相对较少，需要进一步扩大样本量并结合患者随访结果进行分析。