胰岛素专项集采后德谷门冬双胰岛素对比甘精胰岛素治疗口服降糖药控制不佳2 型糖尿病患者的药物经济学评价

陶立波，王芳旭

1 北京大学公共卫生学院卫生政策与管理学系，北京 100191；2 北京大学医学部卫生政策与技术评估中心，北京 100191

糖尿病是以血糖代谢紊乱、持续高血糖症状为特征的代谢性疾病，是一种严重危害健康的慢性疾病。其中，2 型糖尿病是以成人患者为主的非胰岛素依赖型糖尿病，占全部糖尿病的90%以上［1］。2 型糖尿病的治疗一般以口服降糖药为主，但既往研究显示服用降糖药治疗的2 型糖尿病患者中仅部分血糖控制达标，仍有大量患者需要接受胰岛素治疗［2］。

德谷门冬双胰岛素是2019 年在我国作为进口药品上市的新型胰岛素药品，由70%的德谷胰岛素和30%的门冬胰岛素组成，能同时发挥前者长效降糖和后者快速降糖的组合作用，兼顾空腹血糖与餐后血糖控制。该药于2020 年通过谈判进入我国医保用药目录，其价格明显下降，在与甘精胰岛素对比治疗降糖药控制不佳2 型糖尿病患者的经济学评价中显示出良好的经济性［3］。但是，药物经济学评价的结果并非固定不变，而是会随着成本变化和新医学证据的揭示发生动态改变。2021 年11 月我国实施了胰岛素专项集采工作，甘精胰岛素的价格在专项集采后明显下降［4］。同时，国际期刊上也发表了更新的糖尿病患者生命质量数据［5］，提示需要及时更新德谷门冬双胰岛素对比甘精胰岛素的药物经济学评价结果。基于此，本研究评价了胰岛素专项采集后德谷门冬双胰岛素对比甘精胰岛素治疗口服降糖药控制不佳2 型糖尿病患者的经济性，以期促进合理用药和支持相关政策。

1 资料与方法

1.1 目标人群、干预措施与评价模型

本研究是对既有药物经济学评价的更新分析，因此采用的研究设计和本研究前期研究保持一致［3］。

研究的目标人群是在我国接受口服降糖药治疗后血糖仍然控制不佳的2 型糖尿病患者。研究药物为德谷门冬双胰岛素，对照药物为甘精胰岛素。与前期研究相同［6］，本研究中使用的经济学评价模型是IQVIA CORE 糖尿病模型（V9.0）。该模型是一个经过长期使用验证的糖尿病经济学评价模型，由17 个相互关联的马尔科夫子模型组成，每个子模型都模拟了糖尿病不同并发症或疾病状态的发生发展进程，并采用带有跟踪变量的蒙特卡洛方法进行模拟计算，以反映2 型糖尿病的病程发展并计算药物治疗后的长期成本和健康结果。

研究采用卫生体系角度，通过模型计算胰岛素治疗30 年后的成本和健康产出。其中，健康产出指标选择质量调整生命年（quality adjusted life year，QALY）；贴现率采用《中国药物经济学评价指南的发展与应用》［7］的推荐值（5%）。所有价格和成本数据通过参考《中国卫生健康统计年鉴》［8］数据，将中国医疗消费价格指数调整到2021 年的价格水平。

1.2 临床疗效参数

与前期研究相同，本研究中患者基线特征和疾病状态迁移概率采用国际糖尿病多中心临床研究中报告的数据。

目标人群的基线特征和临床疗效参数来自日本Onishi 研究（临床试验注册号 NCT01272193）和Step by Step 全球糖尿病多中心临床研究（NCT02906917）［9-10］。其中，Onishi 等［9］的研究是一项为期 26 周的多中心、平行对照的临床研究，共纳入来自日本 48 个中心的296 例 2 型糖尿病患者，旨在观察德谷门冬双胰岛素和甘精胰岛素的有效性与安全性。Step by Step 研究是一项为期38周的国际多中心、开放、随机的临床研究，共纳入7 个国家532 例2 型糖尿病患者，旨在观察德谷门冬双胰岛素组和甘精胰岛素+门冬胰岛素随访观察治疗38 周的疗效情况［10］。研究中模型入组者的平均年龄为 60.5 岁，男性占比63.9%，糖尿病平均病程12 年，糖尿病并发症的发生发展概率采用CORE 模型中内置的状态迁移概率，其数据主要来源于UKPDS 糖尿病研究和Framinham 心脏病研究［11］。

上述参数的取值和具体描述详细记载于本研究的前期研究文献报道中［3，12］。

1.3 成本与生命质量参数

本研究与前期研究的不同，主要体现在胰岛素专项集采后价格的改变和糖尿病患者生命质量（效用值）的更新。

基于卫生体系角度，本研究中成本主要覆盖糖尿病治疗的成本，包括胰岛素成本、疾病管理成本和并发症治疗成本。胰岛素成本涉及胰岛素的价格和用量，德谷门冬双胰岛素价格为2020 年畅充组装生产产品的国家医保谈判支付标准，甘精胰岛素和强化治疗阶段门冬胰岛素价格采用国家胰岛素专项集采中原研产品预填充规格的中标价。起始胰岛素治疗阶段的用量基于Onishi 研究［9］，强化胰岛素治疗阶段的用量基于Step by Step 研究数据［10］，并基于专家意见根据中国人群胰岛素治疗情况进行了适当调整，详见前期研究文献报道［3，12］。胰岛素注射针头价格取32g 针头，当前市场平均价格2.57 元/支。糖尿病疾病管理成本和并发症治疗成本来自公开发表文献［13-14］，并通过价格指数调整到2021 年水平。

本研究中所用临床疗效参数、成本数据见表1和表2。

表1 模型中研究组和对照组的临床疗效和治疗成本

表2 糖尿病管理成本和并发症治疗成本 元/年

糖尿病患者健康状态下各项效用值来源于公开发表文献。在本研究前期研究中使用的效用值主要来自2014 年发表于Value In Health杂志上的1篇关于糖尿病生命质量综述文献［15］，其中报道的数值主要来自欧美等国家和地区。2021 年在同一期刊上又发表了1 篇基于东亚和东南亚地区2 型糖尿病患者生命质量的综述文献［5］，因其反映了最新的研究成果且与我国人群更为贴近，更适合我国糖尿病经济学研究，因此本研究将其数据纳入模型进行经济学评价。

本研究中所使用的效用值见表3，其中部分参数基于2021 年东亚和东南亚地区2 型糖尿病患者生命质量综述文献［5］进行了更新，综述文献中未见报道的参数则保持原有数据。

表3 糖尿病患者各健康状态下效用值

续表

1.4 数据分析方法

本研究采用IQVIA CORE（V9.0）糖尿病经济学评价模型，将人群基线情况、胰岛素治疗费用、临床疗效、糖尿病管理成本和并发症治疗成本、糖尿病效用值等数据输入模型，计算德谷门冬双胰岛素和甘精胰岛素的治疗成本和健康产出结果，并进行增量成本-效果分析。

研究中开展了单因素敏感性分析和概率敏感性分析。单因素敏感性分析纳入贴现率（0%～8%）与胰岛素价格、胰岛素用量、并发症治疗成本和糖尿病患者各健康状态下的效用值。上述变量取值均上下浮动20%，以计算对评价结果的影响，并采用龙卷风图展示分析结果。概率敏感性分析中，基于上述参数的常见分布情况、以非参数自举技术（bootstrap）进行1000 次抽样模拟计算，绘制增量成本-效果散点图和可接受曲线，以展示评价结果的变动范围和研究药品具有经济性的概率。

2 结果

2.1 基线分析结果

研究中通过模型计算了糖尿病治疗30 年的成本和产出。德谷门冬双胰岛素组的平均生命年为11.96 年，QALYs 为9.36 年，甘精胰岛素组平均生命年为11.94 年，QALYs 为9.23 年，德谷门冬双胰岛素组更高。在成本方面，德谷门冬双胰岛素组30 年总成本为270 850 元，甘精胰岛素组为281 942 元，德谷门冬双胰岛素组更低。基线分析结果显示，德谷门冬双胰岛素治疗的长期健康产出更优而成本更低，相比甘精胰岛素具有经济学优势，具体数值见表4。

表4 基线分析结果

将上述结果与本研究前期研究结果相比，之前评价中德谷门冬双胰岛素组30 年总成本低于甘精胰岛素组，但数值相差较多：前期研究中德谷门冬双胰岛素组总成本比甘精胰岛素组低77 567 元［3］，而本研究中仅低11 092 元。究其原因，主要是因为前期研究中德谷门冬双胰岛素组的胰岛素成本比甘精胰岛素组低75 338 元，而本研究中仅低180 元。总成本差值（尤其是胰岛素用药成本）的大幅收窄，说明了甘精胰岛素专项集采后价格明显下降，经济性明显改善，但由于并发症治疗成本方面的差距，其经济性依然落后于德谷门冬双胰岛素。

另一方面，本研究提示30 年后德谷门冬双胰岛素组的QALYs 比甘精胰岛素组多0.133 年，而前期研究中仅0.064 年［3］，说明采用2021 年发表的基于东亚和东南亚地区的效用值之后，德谷门冬双胰岛素组在健康产出方面的优势得以提升，提示其是一个值得关注的重点。

2.2 敏感性分析

在单因素敏感性分析中，考虑到基线分析显示德谷门冬双胰岛素组相比甘精胰岛素组具有绝对优势（即同时满足成本节约和健康产出增加），不适合计算增量成本效果比，因此采用2021 年中国人均国内生产总值（real GDP per capita）（80 962 元）作为阈值，将增量QALY 转换为货币量，通过计算两组的增量净收益（增量净收益=ΔQALY×80 962元+Δ成本绝对值），来进行敏感性分析。

分析结果提示，对增量净收益结果影响最大的变量是贴现率和甘精胰岛素价格，然后分别为并发症医疗成本、胰岛素针头价格、胰岛素日剂量、糖尿病并发症效用损失值和门冬胰岛素价格。见图1。

图1 单因素敏感性分析龙卷风图

概率敏感性分析中基于bootstrap 方法开展了1000 次抽样计算，得到德谷门冬双胰岛素组对比甘精胰岛素组的增量成本与增量产出的散点图（见图2）和可接受曲线图（见图3）。分析结果可知，在大多数情况下计算结果都位于第4 象限，即增量成本为负，而增量QALY 为正，提示德谷门冬双胰岛素组大多数情况下均具有绝对优势。相应的，在各种支付意愿阈值下，德谷门冬双胰岛素组具有经济性优势的概率都超过90%，提示了研究结果的稳定性。

图2 概率敏感性分析增量成本-效果散点图

图3 概率敏感性分析可接受曲线图

3 讨论

糖尿病是我国常见的慢性疾病，其患者人群巨大、病程多迁延、需要长期乃至终生治疗，是较大的公共卫生挑战，也给患者带来了沉重的疾病负担。胰岛素是控制血糖、改善糖尿病预后的重要治疗手段之一，患者往往需要长期持续给药治疗。因此，在治疗中通过科学评价来优选适宜的胰岛素产品，对于合理用药和节约医疗资源都具有重要意义。

本研究通过对比新型胰岛素德谷门冬双胰岛素和经典常用的甘精胰岛素治疗口服降糖药控制不佳的2 型糖尿病患者的用药经济性进行了评价。德谷门冬双胰岛素在2020 年谈判进入国家医保目录后，由于其价格显著下降且具有疗效优势，对比甘精胰岛素体现出明显的经济性，在临床工作中获得了良好应用。但在2021 年国家胰岛素专项集采中，甘精胰岛素的价格明显下降，提示其对比德谷门冬双胰岛素的经济性可能有显著改变。同时，2021 年国际期刊上也发表了最新的基于东亚和东南亚地区糖尿病患者的生命质量数据［5］，也提示需要及时完善前期基于2014 年欧美国家生命质量数据的研究结果。因此，我们需要更新药物经济学评价结果，以更好地支持临床用药和相关政策。

本研究的分析结果显示，甘精胰岛素经过集采后用药成本明显下降，与德谷门冬双胰岛素基本持平，其经济性有所改善。但由于后者的临床疗效和健康结果优于前者，因此并发症治疗成本更低而健康产出更多，提示德谷门冬双胰岛素依然具有成本更低和收益更高的绝对优势，且敏感性分析也验证了结果的稳定性。

综上，随着我国医改的不断深入，药物经济学已日益成为临床用药和医保报销的重要参考，本研究的结果也有助于为胰岛素产品的合理选择提供科学参考。当然，药物经济学研究是动态多变的，需要基于成本、疗效等各方面参数的改变而及时更新评价结果，这也提示未来还需要继续关注这2 种胰岛素产品的临床研究和经济学评价。