小剂量秋水仙碱对急性脑梗死患者的疗效及炎症因子水平的影响

陈宏涛

河南大学附属南石医院神经内科，南阳473000

秋水仙碱是从植物秋水仙中提取的一种生物碱，是治疗痛风的主要药物，可破坏微管蛋白，阻止有丝分裂进程，抑制中性粒细胞聚集，达到迅速抗炎的作用［1］。《2016 年欧洲抗风湿病联盟痛风治疗指南》指出，秋水仙碱与非甾体类药、糖皮质激素的抗炎作用几乎是等效的，且没有后2 种药物的不良反应，建议低剂量应用［2］。该指南提示秋水仙碱可应用于有炎症反应的疾病中。秋水仙碱具有抗动脉粥样硬化的作用，可减轻动脉梗死后病灶区的炎症反应，具有较好的潜在临床应用价值［3-4］。秋水仙碱临床用量为0.5~6mg/d［5］，0.5mg 为最低日剂量，即本研究中的小剂量。本研究旨在观察小剂量秋水仙碱对急性脑梗死患者的疗效及炎症因子水平的影响，以期为急性脑梗死的治疗提供新思路和依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月~2020 年10 月本院神经内科收治的108 例24h 内发病的急性脑梗死患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为试验组和对照组，各54 例。两组患者年龄、性别、既往病史等一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经本院医学伦理主管部门审批，患者及家属知晓本研究内容并签署知情同意书。

表1 两组患者基础资料情况 n=54，n（%）

纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［6］的急性脑梗死诊断标准者。②年龄30~80 岁者。③24h 内发病者。

排除标准：①有急性期炎症或感染性疾病或恶性肿瘤者。②正在使用皮质类固醇或其他抗炎药物治疗者。③对秋水仙碱过敏或正在使用秋水仙碱治疗者。④肾功能衰竭（肾小球滤过率＜30ml/min）者。⑤肝功能衰竭（Child-Pugh 分级B 级或C 级）者。⑥已行静脉溶栓、血管内介入治疗者。

1.2 治疗方法

对照组给予常规药物治疗。轻度脑梗死患者常规治疗方案：硫酸氢氯吡格雷片［赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字H20056410，规格75mg］75mg+阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078，规格100mg）100mg+阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，国药准字J20030048，规格20mg）20mg 口服治疗。中重度脑梗死患者常规治疗方案：阿司匹林肠溶片100mg+阿托伐他汀钙片20mg 口服治疗。

试验组在对照组基础上给予小剂量秋水仙碱治疗。患者入组后当天给予秋水仙碱片（广东彼迪药业有限公司，国药准字H20113208，规格0.5mg）1mg 口服治疗，第2 天起给予0.5mg/d。两组均治疗14 天。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效

采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分评定临床疗效。痊愈：NIHSS 评分减少90%以上；显效：NIHSS 评分减少50%~90%；好转：NIHSS评分减少20%~49%；无效：NIHSS 评分减少20%以下［7］。总有效率=（痊愈+显效+好转）例数/总例数×100%。

1.3.2 炎症因子水平和肝肾功能

分别于治疗前和治疗后采集患者外周静脉血5ml，3000r/min 离心15min，分离血清后检测血清炎症因子［超敏C 反应蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs-CRP）、白 细 胞 介 素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、 肿 瘤 坏 死 因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）］水平以及肝肾功能主要指标。试剂盒由上海广锐生物科技有限公司提供，所有操作由检验科专业人员严格按照设备和试剂盒说明书进行。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计软件分析处理数据。计量资料以x±s表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；临床疗效数据为等级资料，采用秩和检验。P＜0.05 表示有统计学差异。

2 结果

2.1 临床疗效

试验组总有效率高于对照组，有统计学差异（P＜0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较 n=54，n（%）

2.2 炎症因子水平

治 疗 前，两组血清hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，试验组血清hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平低于对照组，有统计学差异（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前和治疗后炎症因子水平比较 n=54，x±s

2.3 肝肾功能

治疗前，两组肝肾功能主要指标比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，试验组总胆红素、谷丙转氨酶、肌酐、尿素水平高于对照组，但无统计学差异（P＞0.05）。见表4。

表4 两组治疗前和治疗后肝肾功能主要指标比较 n=54，x±s

3 讨论

急性脑梗死是威胁人民群众健康的主要疾病之一，为近年来我国居民死亡的首要原因［6］。由于神经元耐受缺血缺氧的能力差，且受损后不可再生，因此急性期的治疗特别是缺血半暗带的保护尤为重要，需要及时给予可靠的治疗，以逆转脑组织损伤。目前，急性脑梗死的治疗药物除了溶栓药、抗血小板药、他汀类药有确切疗效外，还包括依达拉奉、丁苯酞、尤瑞克林等药物，此类药物在保护半暗带、促进侧支循环、保护线粒体等方面有一定效果［7］。

NIHSS 评分作为评价神经功能恢复的主要指标，具有较高的可靠性、准确性与适应性，已被国际广泛采用作为评估急性脑梗死疗效的标准。本研究中，试验组总有效率高于对照组（P＜0.05），提示小剂量秋水仙碱可以提高急性脑梗死临床疗效。

近年来，国际上针对秋水仙碱治疗急性心脑血管疾病的COLCOT 临床试验取得了较大进展，发现其在减轻心肌损伤、降低再发心血管风险中获得了良好效果［8］。机制是炎症反应参与并介导了心肌损伤和修复的主要病理过程，通过控制炎症反应，可减缓炎症对心肌的损伤，并降低疾病的复发风险。脑梗死的病理生理过程与心肌梗死类似，局部炎症反应也会加剧缺血半暗带脑细胞的死亡［9］。

易损斑块内小血管破裂引起的出血和脱落的粥样物栓塞远端小血管导致动脉-动脉栓塞是引起脑梗死的主要原因。其他因素（大气污染、肿瘤、感染、吸毒等）诱导的全身炎症反应综合征和（或）血管内皮损伤溃疡引起血小板聚集诱发的局部炎症反应所形成的动脉血栓亦可导致急性缺血性脑血管事件的发生，且更为常见，特别是轻型缺血性脑梗死［10］。研究指出［11］，炎症反应在急性缺血性脑血管疾病的形成和发展中具有非常重要的作用，是造成急性缺血性脑血管事件发生的重要原因之一。当前的临床研究往往关注血管狭窄及血栓形成本身，而对炎症机制的重视不够，因此对炎症反应的研究具有重要的临床意义。

研究表明［12-13］，在急性缺血性脑血管疾病的炎症反应中，动脉粥样硬化相关的主要炎症介质为IL-1、IL-6、IL-8、含NLR 家族Pyrin 域蛋白3（NLRP3）炎症小体等，梗死区的炎症介质主要为hs-CRP、TNF-α、还原型辅酶Ⅱ氧化酶（NOX）等。TNF-α是最常见的促炎细胞因子；hs-CRP 是炎症反应强度的主要标志物；NOX 是促进斑块破裂、激活炎症凋亡反应和氧化应激加重脑损伤的主要介质；NLRP3 炎症小体是一种包含NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）及半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1）的蛋白质复合体，其下游效应因子为IL-1、IL-6及IL-8，是参与动脉粥样硬化血栓形成的重要炎症因子［14］。

秋水仙碱对血小板功能有较强的抑制作用，主要表现在抑制血小板活化及血小板与白细胞相互作用。首先，秋水仙碱可阻断血小板活化过程中的微管蛋白聚合，从而抑制血小板形状改变、颗粒内容物分泌、表面分子暴露和促凝细胞外囊泡释放。其次，秋水仙碱可抑制血小板与白细胞之间的作用，抑制内皮细胞选择素表达，阻断血小板活化过程，从而抑制血小板对血栓形成的促进作用，降低血栓形成的速度，对阻止脑梗死进展具有间接作用［15］。此外，秋水仙碱还能刺激M2型巨噬细胞表达白细胞介素-10 及转化生长因子β，抑制平滑肌细胞、成纤维细胞的生长及活性，促进炎症斑块的消退，从而起到保护血管内皮的作用［16］。

有学者认为［17］，秋水仙碱可通过抗炎及抑制低密度脂蛋白重塑而减少动脉粥样硬化斑块形成。如果在常规二级预防的基础上应用秋水仙碱，能有效降低患者hs-CRP 水平，缩小低衰减斑块体积。此外，秋水仙碱还能降低甘油三酯水平，尽管其作用机制尚未明确，但并不影响秋水仙碱在心脑血管疾病中的应用前景。

一项临床试验表明［18］，短期的秋水仙碱治疗即可减少局部动脉炎症因子的产生，3 年内的急性脑血管事件也明显减少。另一项临床试验显示［19］，与安慰剂相比，发病3 天内即开始接受秋水仙碱治疗的4661 例患者随访22.7 个月后，其主要心脑血管事件发生率显著降低。本研究中，短期小剂量的秋水仙碱能降低急性脑梗死患者血清IL-1、IL-6、hs-CRP、TNF-α水平，且不影响肝肾功能，提示秋水仙碱在急性脑梗死的治疗中具有积极的抗炎作用。

综上所述，短期应用小剂量秋水仙碱可提高急性脑梗死临床疗效，降低炎症因子水平，且不影响肝肾功能，为急性脑梗死的治疗提供了新思路。但本研究受条件限制，样本量较小，未研究急性脑梗死复发率、长期应用秋水仙碱的不良反应等，故需要更大规模的研究进一步探讨其影响。