口服利伐沙班在脑梗死合并心房颤动患者中抗凝时机的研究Δ

俞 芃，弥 娜，王 涵，尹 娜

(北京市回民医院脑病科，北京 100053)

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是临床常见心律失常类型之一，也是脑梗死发生的独立危险因素[1-2]。合并AF的脑梗死患者的栓塞部位主要位于颈内动脉，栓子可进入大脑中动脉，增加破裂风险，诱发多发性病灶，累及双侧前循环，故合并AF的脑梗死患者病情严重，出血转化率更高，治疗难度较大，且病死率更高[3-4]。研究结果已证实，口服抗凝血药是预防AF导致脑梗死复发的有效手段[5]。但患者又面临着出血增加的风险，因此，关于如何在取得最大获益的同时最大限度降低出血风险，是制定脑梗死合并AF患者抗凝治疗方案的关键。相关研究结果表明，脑梗死后4～14 d为预防脑梗死合并AF发生二次缺血事件的最佳时机[6]。但研究多侧重于探讨传统抗凝血药华法林或低分子肝素的抗凝时机，鲜少研究新型抗凝血药的抗凝时机。本研究对比分析了不同时间口服利伐沙班对脑梗死合并AF患者临床复合血管性事件的影响，明确最优方案，以便为临床应用提供循证参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2019年7月至2020年10月我院收治的脑梗死合并AF患者153例。纳入标准：(1)均经头颅CT、磁共振成像等检查，证实为脑梗死；(2)既往AF病史明确，或入院后经心电图确诊为新发AF；(3)发病至入院时间<48 h；(4)AF患者脑卒中风险评估评分(CHA2DS2-VASc)≥2分。排除标准：(1)存在利伐沙班使用禁忌证者；(2)合并肝肾等重要脏器器质性病变者；(3)预计生存时间<6个月者；(4)既往有急性心肌梗死病史者；(5)存在严重出血倾向者；(6)风湿性心脏病合并AF者；(7)肌酐清除率<15 mL/min者；(8)昏迷、意识障碍或精神行为异常者；(9)出血风险评分(HAS-BLED)≥3分者。

采用简单随机化分组方法，将符合标准的患者按照1∶ 1分配，每例患者赋予1位随机数，其中1—51号为A组，52—102号为B组，103—153号为C组。本研究经我院医学伦理委员会批准(批准号：2019-07-004)，所有研究对象均签署知情同意书。三组患者性别、年龄、体重指数(BMI)、美国国立卫生院卒中神经功能缺损评分量表(NIHSS)评分、CHA2DS2-VASc评分、AF类型、脑梗死面积和基础疾病等一般资料相似，具有可比性，见表1。

表1 三组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general information among three groups

1.2 方法

根据指南推荐予以患者标准化脑卒中单元护理与标准化治疗，监测入院后24 h血压、心率、血氧、体温和血糖。发病时间<4.5 h，且无静脉溶栓禁忌证者，予以静脉溶栓，即阿替普酶溶栓(0.9 mg/kg，最大剂量<90 mg，60 s内静脉注射10%，剩余90%维持静脉滴注>1 h)。24 h后复查头颅CT，确认患者无出血征象后，实施抗凝治疗。A组患者于脑梗死后<3 d进行抗凝治疗，即口服利伐沙班片(规格：10 mg)20 mg/d。B组患者于脑梗死后3～14 d进行抗凝治疗，抗凝药物及其用法、用量同A组。C组患者于脑梗死后>14 d进行抗凝治疗，抗凝药物及其用法用量同A组。各组患者启动抗凝治疗前均复查头颅CT，排除脑出血征象。

1.3 观察指标

(1)比较三组患者治疗前后的凝血功能。抽取患者空腹肘静脉血6 mL，采用AU5800型全自动凝血分析仪测定凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)，严格参照美国Beckman Coulter公司提供的仪器说明书操作。(2)采用电话随访联合上门随访方式随访6个月，比较三组患者临床复合血管性事件发生率，包括缺血事件[脑血管缺血事件(急性缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作)]、出血事件(脑出血及颅外出血事件)。急性缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作应符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[7]、《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》[8]中的诊断标准，并经脑部CT扫描发现新的神经功能缺损症状；脑出血符合《中国脑出血诊治指南(2014)》[9]中的诊断标准，并经脑部CT扫描明确脑出血部位、出血量和占位效应等；颅外出血事件包括牙龈出血、眼底出血、鼻出血、血尿、消化道出血和皮下出血。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 凝血功能

治疗前，三组患者的TT、APTT和PT比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，B组患者的TT、APTT和PT长于A组、C组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后，A组、C组患者的TT、APTT和PT比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 三组患者治疗前后凝血功能比较Tab 2 Comparison of coagulation function among three groups before and after treatment

2.2 临床复合血管性事件

随访6个月，无脱落病例。B组患者临床复合血管性事件发生率低于A组、C组，差异均有统计学意义(P<0.05)；A组、C组患者临床复合血管性事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 三组患者临床复合血管性事件发生率比较[例(%)]Tab 3 Comparison of incidence of clinical compound vascular events among three groups [cases (%)]

3 讨论

利伐沙班是一种口服抗凝血药，能通过直接结合游离Ⅹa因子或凝血酶原复合物中Ⅹa因子，拮抗凝血酶分子合成，可起到良好的抗凝效果，其预防AF患者脑梗死发生的效果与华法林相当，但其在脑梗死合并AF患者中的应用时机临床尚未完全明确[10-11]。相关文献指出，脑梗死合并AF患者具有病情进展迅速、病死率高等特点，在采取治疗措施时，除了给予抗血小板、抗凝血药外，还必须考虑患者血栓形成及出血风险，选取较为恰当的抗凝治疗时机，以达到改善预后的目的[12-13]。

本研究对比了脑梗死后<3 d、3～14 d和>14 d等三个抗凝时机的效果，结果发现，B组患者治疗后的TT、APTT和PT长于A组、C组，差异均有统计学意义(P<0.05)，说明与脑梗死后<3 d或>14 d开始抗凝治疗比较，脑梗死后3～14 d开始抗凝治疗能更有效地调节脑梗死合并AF患者的凝血功能。分析其原因，由于受微血管完整性损坏、基底膜和细胞外基质降解和血脑屏障破坏等因素的影响，脑梗死后<3 d早期复发性脑梗死与出血转换风险显著升高；而脑梗死后3～14 d开始口服利伐沙班，可选择性地阻断Ⅹa因子的活性位点，有助于抑制依附血凝块的凝血酶，快速直接与凝血酶可逆性结合，灭活其凝血功能，进而建立侧支循环，促进栓塞动脉恢复再通，降低颅内出血发生风险[14]。《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》指出，应根据缺血严重程度与出血转化风险评估抗凝时机，若出血风险较低，应于发病后14 d内启动抗凝治疗；反之，则需适当延长抗凝治疗启动时间。

此外，越来越多的研究结果表明，急性缺血性脑卒中合并非瓣膜性AF早期启用口服抗凝血药治疗，可使治疗获益最大化，颅内出血风险最小化[15-16]。本研究结果显示，与脑梗死后<3 d或>14 d开始抗凝治疗比较，脑梗死后3～14 d开始抗凝治疗的脑梗死合并AF患者的临床复合血管性事件发生率最低，为5.88%，与Paciaroni等[17]的研究结果一致，可见脑梗死后3～14 d为脑梗死合并AF患者的最佳抗凝时机。其主要原因在于，脑梗死后<3 d出血转化风险极高，会显著增加临床复合血管性事件发生的可能性；脑梗死后>14 d再行抗凝治疗则会错失最佳时机，同样增加临床复合血管性事件发生风险。值得注意的是，在评估脑梗死合并AF患者临床复合血管性事件发生时，还应结合NIHSS评分、大面积脑梗死、是否静脉溶栓和HAS-BLED评分等因素综合考量。

综上所述，脑梗死后3～14 d为脑梗死合并AF患者抗凝治疗的最佳时机，有利于减少临床复合血管性事件发生。但本研究存在样本量较小、潜在混杂因素较多等不足，可能高估临床终点事件发生率，需进一步扩大样本量，采取多中心、深层次的研究方法，为研究结果提供更加可靠的理论依据及数据支撑。