氟比洛芬酯复合地塞米松在老年卵巢癌根治术中的应用研究Δ

纪玉玮，高 艳

(苏州市立医院麻醉科，江苏 苏州 215000)

卵巢癌根治术是目前治疗老年早期卵巢癌的理想术式，可延长患者生存期，改善生活质量，但手术创伤大，疼痛明显，极易产生不良应激反应，诱发免疫抑制、疼痛介质过量分泌等一系列问题，最终引起认知功能障碍(POCD)，增加不良心血管事件发生风险，影响术后恢复[1-2]。由此可见，加强老年卵巢癌根治术患者围手术期合理镇痛管理尤为重要。氟比洛芬酯属于环氧化酶抑制剂，可通过干扰前列腺素生成发挥抗炎、镇痛作用，且对机体认知功能具有一定的保护作用[3]。地塞米松属于糖皮质激素，具有抗炎、免疫抑制和镇痛等多重作用，其复合镇痛药可发挥强效镇痛效果，延长镇痛时间，但关于其对POCD的改善作用仍存在一定的争议[4-5]。目前，氟比洛芬酯复合地塞米松用于围手术期镇痛已有相关研究[6]。但尚未见其在老年卵巢癌根治术中的循证支持。本研究探讨了氟比洛芬酯复合地塞米松对老年卵巢癌根治术患者免疫抑制、心血管反应和POCD发生的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2019年5月至2021年6月我院收治的拟行老年卵巢癌根治术的患者97例。纳入标准：经病理学检查确诊为早期卵巢癌；年龄≥60岁；具备卵巢癌根治术指征；预计生存时间≥6个月；美国麻醉医师协会(ASA)分级为Ⅰ—Ⅱ级；患者知晓并签署知晓同意书。排除标准：其他恶性肿瘤者；有子宫及卵巢手术史者；认知障碍者；肝肾功能异常者；近期接受镇痛、镇静药物治疗者；对本研究药物不耐受者。采用随机数字表法将患者分为对照组(n=48)和观察组(n=49)。观察组患者的平均年龄为(75.51±3.31)岁；平均病程为(5.91±1.33)个月；肿瘤分期：Ⅰ期29例，Ⅱ期20例；ASA分级：Ⅰ级25例，Ⅱ级24例；病理类型：子宫内膜样癌5例，黏液性囊腺癌9例，浆液性囊腺癌35例。对照组患者的平均年龄为(76.22±2.87)岁；平均病程为(6.35±1.05)个月；肿瘤分期：Ⅰ期24例，Ⅱ期24例；ASA分级：Ⅰ级28例，Ⅱ级20例；病理类型：子宫内膜样癌8例，黏液性囊腺癌7例，浆液性囊腺癌33例。两组患者的临床资料均衡可比。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

两组患者均采用气管插管全身麻醉，入手术室后启动多功能监护仪，常规监测平均动脉压(MAP)、心率(HR)等生命体征，开放静脉通路。麻醉开始前10 min，观察组患者使用氟比洛芬酯注射液(规格：5 mL∶ 50 mg)1 mg/kg+地塞米松磷酸钠注射液(规格：1 mL∶ 5 mg)10 mg，静脉注射；对照组患者使用氟比洛芬酯注射液，用法用量同观察组；术中若循环波动幅度>基础值的25%，给予相应血管活性药物。随后进行麻醉诱导，两组患者均静脉注射依托咪酯0.2 mg/kg、咪达唑仑0.05 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg和注射用苯磺酸阿曲库铵0.15 mg/kg。最后进行麻醉维持，持续静脉泵入瑞芬太尼0.2 μg/(kg·min)；吸入七氟醚(浓度为2%)，结合脑电双频指数(BIS)调整七氟醚剂量，保证BIS始终保持在40～60，并追加注射用苯磺酸阿曲库铵0.15 mg/(kg·h)。术毕采用舒芬太尼行自控镇痛泵，负荷剂量为0.6 μg/kg，背景剂量为0.3 μg/(kg·h)，单次剂量为0.3 μg/kg，锁定时间为15 min，使用时间为48 h。

1.3 观察指标

(1)于术前、术毕和拔管时，记录两组患者的MAP、HR水平。(2)于术后1、3、6和12 h，采用视觉模拟评分法(VAS)评价疼痛程度，0分为无痛，10分为疼痛剧烈[7]。(3)于术前、术后12 h和术后48 h，采集空腹外周肘静脉血2 mL，3 000 r/min下离心15 min(离心半径为6 cm)，取上清液，采用CyFlow Space型流式细胞仪(日本希森美康株式会社)测定CD4+、CD3+和CD8+水平，采用酶联免疫吸附试验测定P物质(SP)、前列腺素E2(PGE2)水平，均参照上海晶抗生物工程有限公司提供的试剂盒说明书操作。(4)于术前、术后12 h和术后48 h，采用简易精神状态检查量表(MMSE)评价认知功能，评分为27～30分提示认知障碍，<27分提示POCD[8]。(5)统计两组患者的心血管反应(心动过速、血压升高)及不良反应(休克、恶心呕吐)发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 血流动力学指标

术前、术毕和拔管时，两组患者的MAP、HR水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者手术前后血流动力学指标水平比较Tab 1 Comparison of hemodynamic indicators between two groups before and after operation

2.2 VAS评分

术后1、3 h时，两组患者静息、运动VAS评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；术后6、12 h，观察组患者静息、运动VAS评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者术后VAS评分比较分)Tab 2 Comparison of VAS scores between two groups before and after operation scores)

2.3 免疫抑制情况

术前，两组患者CD4+、CD3+和CD8+水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；术后12 h，两组患者CD4+、CD3+水平低于术前，CD8+水平高于术前，差异均有统计学意义(P<0.05)；术后12、48 h，观察组患者的CD4+、CD3+水平高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者手术前后免疫抑制情况比较Tab 3 Comparison of immunosuppressive rate between two groups before and after operation %)

2.4 疼痛介质水平

术前，两组患者疼痛介质水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；术后12、48 h，观察组患者的SP、PGE2水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者手术前后疼痛介质水平比较Tab 4 Comparison of pain media levels between two groups before and after operation

2.5 POCD发生率及MMSE评分

术后48 h内，观察组患者的POCD发生率为6.12%(3/49)，与对照组(10.42%，5/48)比较，差异无统计学意义(χ2=0.160，P=0.690)。术前，两组患者的MMSE评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；术后12、48 h，观察组患者的MMSE评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者手术前后MMSE评分比较分)Tab 5 Comparison of MMSE scores between two groups before and after operation scores)

2.6 心血管反应及不良反应发生情况

观察组患者恶心呕吐的发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组与对照组患者血压升高、心动过速和休克等的发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 两组患者心血管反应及不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 6 Comparison of cardiovascular reactions and adverse reactions between the two groups[cases(%)]

3 讨论

目前，卵巢癌根治术治疗早期卵巢癌的效果已得到诸多研究结果的证实[9-10]。然而，手术创伤及气管插管全身麻醉可引起强烈身心应激反应，增加患者疼痛体验，进而影响手术进程。

超前镇痛指伤害性刺激发生前采取疼痛措施，减轻疼痛中枢及外周敏化，缓解术后疼痛，但手术疼痛机制复杂，单一镇痛药无法达到满意的效果，建议联合用药[11-12]。

本研究尝试将氟比洛芬酯与地塞米松复合应用于老年卵巢癌根治术患者，并与氟比洛芬酯进行对比，发现观察组患者术后6、12 h静息、运动VAS评分低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，说明联合用药可产生协同镇痛作用。研究结果表明，伤害性刺激如手术创伤可使疼痛介质(SP、PGE2)分泌过量，作用于外周伤害感受器，使神经冲动传至大脑，产生疼痛感觉[13-14]。SP可扩张外周血管，增加血管通透性，诱发神经源性水肿，释放过量致痛物质。PGE2可直接刺激神经末梢，增加痛觉感受器对致痛物质的敏感性，降低痛阈。本研究试图从分子层面分析氟比洛芬酯复合地塞米松在老年卵巢根治术中的镇痛作用，发现术后12、48 h观察组患者的SP、PGE2水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，证实了两者联合应用具有长效镇痛作用。可能原因为：(1)氟比洛芬酯载体为脂微球，可靶向聚集于炎症部位，增加局部药物浓度，降低脊髓、外周环氧合酶活性，减轻疼痛敏化，且其具有缓释性，可降低氟比洛芬酯溶出速率，发挥持久镇痛作用。但有资料显示，氟比洛芬酯的镇痛作用具有封顶效应，术后早期镇痛效果有限[15]。(2)地塞米松可通过降解缓激肽、减少前列腺素生成和增强儿茶酚胺敏感性等途径发挥镇痛作用。田国礼等[16]的研究结果表明，地塞米松联合氟比洛芬酯可明显减轻术后6 h各时间点疼痛，佐证两者联合应用可为老年卵巢癌根治术患者提供长时间镇痛。研究结果发现，疼痛可兴奋交感神经系统，加快HR及血压，增加心肌耗氧量，诱发心血管不良反应。本研究结果显示，两组患者HR、MAP水平及心血管反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)，说明两种方案对心血管反应的影响均较小。

研究结果显示，手术创伤、麻醉及疼痛均会诱发机体应激反应，释放大量炎症介质及应激激素，抑制细胞免疫功能，影响术后恢复[17]。T淋巴细胞亚群是反映机体细胞免疫功能的重要指标之一，包括CD4+、CD3+和CD8+，动态监测其水平变化有助于了解机体免疫功能。本研究结果显示，术后12 h，两组患者的CD4+、CD3+水平低于术前，CD8+水平高于术前，说明围手术期麻醉可加重卵巢癌根治术患者的免疫抑制，与李雪丹等[18]的研究结果相近。本研究中，术后12、48 h，观察组患者的CD4+、CD3+水平高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示地塞米松复合氟比洛芬酯可减轻卵巢癌根治术患者的免疫抑制。考虑与联合用药具有持久镇痛作用，可减轻麻醉、手术创伤所致机体应激反应，增强机体免疫功能，促进术后恢复等有关。

POCD是老年卵巢癌根治术后常见并发症之一，主要与创伤大、疼痛明显等因素有关，一般持续数日，严重者持续数年，严重影响了患者的自理能力及生活质量[19]。MMSE量表是评估POCD的有效工具，该量表倾向于大脑功能认知，且排除情绪、精神异常的影响，具有较高的有效性及可靠性[20]。本研究中，观察组患者的POCD发生率低于对照组，MMSE评分高于对照组，可见地塞米松复合氟比洛芬酯具有认知功能保护作用。可能原因为：(1)两者复合具有协同镇痛效应。(2)地塞米松可作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴，减少皮质醇生成，削弱对海马结构及功能的影响，保护认知功能；氟比洛芬酯可抑制脑内炎症因子生成，降低血脑屏障通透性，减轻脑组织损伤。此外，本研究中，观察组患者恶心呕吐发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，可能与地塞米松具有止呕作用有关。

综上所述，氟比洛芬酯复合地塞米松应用于老年卵巢癌根治术患者，可下调疼痛介质水平，减轻免疫抑制，缓解疼痛，降低恶心呕吐发生率，且对认知功能的影响较小。但本研究样本量较小，且仅采用MMSE量表评估POCD发生率，可能会导致部分结果存在偏倚，日后将联合多家医疗机构，扩大样本量，增设POCD评估方法，进一步研究验证。