2014—2019年北京、成都和广州等15座城市30家三级甲等医院帕金森病患者用药情况及金额分析Δ

卫红涛，邹 悦，沈 素，金 岩，李 静

(1.首都医科大学附属北京友谊医院西药剂科，北京 100050； 2.首都医科大学药学院，北京 100069； 3.中国药品综合评价指南项目组，北京 100026)

帕金森病(parkinson disease，PD)是一种常见的慢性退行性神经系统疾病，在60岁以上老年人群中常见，发病率为1%～1.7%[1-2]。有评估显示，至21世纪30年代，我国将有500万例PD患者[3]。目前，PD仍无有效的根治手段，患者需长期服药控制症状，极大增加了患者的直接与间接医疗负担。在直接医疗费用中，药物治疗费用占比最高，且治疗药物费用较高[4-6]。有研究从医院角度出发，运用调查问卷评估了《中国帕金森病治疗指南(第二版)》[7](以下简称“第二版指南”)和《中国帕金森病治疗指南(第三版)》[8](以下简称“第三版指南”)对医师临床处方的影响[9-11]；还运用调查问卷方式，搜集了136例患者信息，从用药及医保支付等角度评估了第二版指南使用情况[11]。本研究基于30家医院的患者资料，进行真实世界的PD用药分析，旨在评估近6年来，尤其是第三版指南发布前后，PD患者月均药费与所用药品类别的变化，同时评价不同城市、不同医保支付方式等的变化，以期为2020年《中国帕金森病治疗指南(第四版)》[12](以下简称“第四版指南”)发布后可能的用药变化提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究由首都医科大学附属天坛医院牵头，涉及北京、成都和广州等15座城市，包括首都医科大学附属北京友谊医院、复旦大学附属华山医院和四川大学华西医院等共30家三级甲等医院参与。

1.2 数据提取要求

本研究采用随机数表的方法在各家医院随机抽取目标患者，并提取数据，包括患者基本信息、疾病情况、药品使用情况、药品治疗费用和支付方式。起止日期为2014年1月1日至2019年12月31日。以2015年为界，设定2014年12月31日及以前为第三版指南发布前，2015年1月1日及以后为第三版指南发布后。提取数据诊断关键字：处方诊断中要求包含“帕金森”“帕金森病”“帕金森综合征”或“震颤麻痹”。目标治疗药物目录：复方左旋多巴类，包括多巴丝肼、卡左双多巴；儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)抑制剂，包括恩他卡朋；单胺氧化酶B(monoamine oxidase type B，MAO-B)抑制剂，包括司来吉兰；非麦角类多巴胺受体激动剂，包括普拉克索，吡贝地尔和罗匹尼罗；其他类，包括麦角类-多巴胺受体激动剂溴隐亭，抗胆碱药苯海索、金刚烷胺。

1.3 统计学方法

为了消除患者的个体化用药差异，患者月均药费按以下公式计算，月均药费=药品金额/取药数量×用法标准×30。同一患者多次就诊，每次就诊分别统计、计算。运用SPSS 20软件对纳入信息进行统计分析。其中符合正态分布的数据连续变量采用t检验，不符合正态分布的采用秩和检验；对计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况

共获得3 324例患者的信息，均符合PD相关诊断；年龄为11～99岁，平均年龄为(69.66±11.57)岁，其中≤50岁患者200例，>50～65岁患者1 035例，>65岁患者2 089例；男女比例为1.21∶1。整理3 324例患者的处方信息共74 315条，剔除无效信息1 632条，包括用法、取药金额和取药数量为空等情况，最终纳入处方条目72 623条(涉及3 209例患者)；其中年龄≤50岁的患者2 600条(占3.58%)，>50～65岁的患者17 298条(占23.82%)，>65岁的患者52 725条(占72.60%)。

2.2 人均药品费用、药品种类及其费用情况

2.2.1 人均药品费用变化情况：2014—2019年，30家三级甲等医院PD患者的人均月药费波动较为平稳，平均人均月药费为(277.31±43.57)元，其中2014年稍高，2016年稍低，见表1。

表1 2014—2019年30家三级甲等医院PD患者的人均药品费用情况Tab 1 Per capita drug cost of patients with PD in 30 grade Ⅲ class A hospitals from 2014 to 2019

2.2.2 各药品使用比例及费用变化：2014—2019年30家三级甲等医院PD患者使用的药品中，多巴丝肼的使用比例最高，普拉克索的使用比例整体呈升高趋势，吡贝地尔的使用比例整体呈降低趋势，其他药品的使用比例在一定范围内波动，见表2；苯海索和恩他卡朋的月均费用波动较大，溴隐亭和普拉克索的月均费用在2014年最高，之后普拉克索趋于平稳，溴隐亭有降低趋势，见表3。

表2 2014—2019年30家三级甲等医院PD患者各药品使用比例(%)Tab 2 Usage proportion of various drugs of patients with PD in 30 grade Ⅲ class A hospitals from 2014 to 2019(%)

表3 2014—2019年30家三级甲等医院PD患者各药品的月均费用(元)Tab 3 Average monthly drug cost of various drugs of patients with PD in 30 grade Ⅲ class A hospitals from 2014 to 2019 (yuan)

2.3 第三版指南发布前后相关指标变化情况

2.3.1 人均月药费变化情况：第三版指南发布于2014年，考虑到指南对诊疗的影响有滞后性，故以2015年为节点，2014年12月31日及以前为发布前，2015年1月1日及以后为发布后。第三版指南发布前、发布后，PD患者的人均月药费分别为(324.87±267.26)、(285.02±224.01)元。进行正态性检验，N>2 000，选用科尔莫戈罗夫-斯米尔诺夫检验，不符合正态分布，因此选用秩和检验。结果显示，第三版指南发布前、发布后人均月药费的差异有统计学意义(P=0.000)，见图1。

图1 人均月药费独立样本M-U检验Fig 1 M-U test of independent samples of per capita monthly drug cost

2.3.2 药品使用变化情况：第三版指南发布前后多巴丝肼的使用比例变化不大，第三版指南发布后普拉克索使用比例升高。进行正态性检验，N=10<200，选用Shapiro-Wilk检验，不满足正态分布，因此进行配对样本的Wilcoxon秩和检验。结果显示，第三版指南发布前后，各药品使用比例的差异无统计学意义(P=0.17)，见表4。对药品所属种类进行统计分析，结果显示，第三版指南发布前后复方左旋多巴类药物使用比例均最高，第三版指南发布后MAO-B抑制剂的使用比例有所升高。第三版指南发布前后，各种类药物使用比例的差异有统计学(χ2=36.07，P=0.000)，见表5。

表4 第三版指南发布前后各药品使用比例比较(%)Tab 4 Comparison of usage proportion of various drugs before and after the issue of the third edition of guideline(%)

表5 第三版指南发布前后各种类药物使用比例比较(%)Tab 5 Comparison of usage proportion of various categories of drugs before and after the issue of the third edition of guideline(%)

2.4 第三版指南发布前后支付方式变化情况

第三版指南发布前后，患者的支付方式均主要为医保支付；但第三版指南发布后，自费比例由16%升至19%，医保支付比例由80%降至78%，差异有统计学意义(χ2=44.051，P=0.003)，见图2。

A.发布前；B.发布后A.before issue; B.after issue图2 第三版指南发布前后患者支付方式所占比例比较Fig 2 Comparison of proportions of payment methods before and after the issue of the third edition of guideline

2.5 各城市人均月药费变化情况

2014—2019年15个城市PD患者的人均月药费存在明显不同，其中广州最高，平均(459.87±44.31)元，合肥最低，平均仅(122.44±45.16)元；同时，各地药费存在明显波动，其中沈阳、上海和北京的人均月药费波动较大，见表6。

表6 2014—2019年各城市人均月药费变化情况Tab 6 Changes of per capita monthly drug costs in different cities from 2014 to 2019

3 讨论

本研究纳入数据为医院非研究性真实世界数据，抽样法提取的患者信息涵盖患者在该院因同一疾病就诊的全部信息，时间跨度最长为6年。将提取的信息按患者就诊次数拆分，后根据就诊时间进行回顾性队列研究。本研究中，男女患者比例为1.21∶ 1，与既往国外研究(1.46∶ 1)[13-15]和国内研究(1.3∶ 1)[16]相近；患者平均年龄为(69.66±11.57)岁，与既往PD研究(53.7～68.5岁)相近[17-18]。

PD因药品费用高、致残率高、需长期康复及护理等原因，给个人、家庭和社会都带来了沉重的治疗负担。2006年国内有研究结果显示，PD患者年疾病花费为7 679.00元，占年家庭收入、年人均总收入的比例分别为24.2%、57.0%[4]；2011年，上述比例分别为17.9%、48.0%[6]；而且，PD患者的医疗成本尤其是药品费用呈升高趋势[19]。美国的调查结果显示，从2010年到2017年，PD患者的直接医疗费用从144亿美元/年增长至254亿美元/年[20-21]。本研究中，PD患者的月均药费约为290元，年花费为3 000～4000元，较2006年有所降低。从第三版指南发布前后的月均药费来看，2014年明显高于2016年，可见第三版指南的发布对临床决策有一定的影响，药品治疗费用有所降低，用药结构趋于合理。考虑到2014—2019年我国国内生产总值(GDP)逐年增长，患者的实际经济负担呈降低趋势。2019年后，药品带量采购政策的实行会进一步降低PD的治疗负担[22]。

截至2021年，我国已发布4版PD治疗指南。第二版指南[7]强调“剂量滴定”和“尽可能以小剂量达到满意临床效果”，使得近年来我国左旋多巴相关异动症的发病率明显低于欧美国家[23-24]。第三版指南[8]提出“早诊断，早治疗”，尽早进行疾病修饰性治疗用药，包括MAO-B抑制剂和多巴胺受体激动剂。第四版指南[12]在继承前几版指南精髓的基础上，强调多学科治疗与非运动症状的管理，同时根据药物上市情况和国内外最新研究更新了部分推荐药品，如阿扑吗啡[25-26]。

在用药推荐方面，第二版指南[7]以65岁为界，<65岁且不伴有认知功能障碍的患者推荐使用非麦角类多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂或加维生素E、金刚烷胺和(或)苯海索(震颤明显时加用)、复方左旋多巴，治疗效果不佳时选用复方左旋多巴+COMT抑制剂+多巴胺受体激动剂或MAO-B抑制剂；>65岁或伴有认知功能障碍的患者首选左旋多巴，症状加重时可加用多巴胺受体激动剂和MAO-B抑制剂或COMT抑制剂；中晚期用药以处理症状波动和异动症为核心，在上述基本用药原则的基础上增减服药次数或换用适当制剂。第三、四版指南将以65岁分界改为“早发型”和“晚发型”分类法，通常将<50岁起病的归为“早发型”。然而，具体年龄界定尚存在争议[27]。

经过50多年的临床应用，左旋多巴仍是PD对症药物治疗的“金标准”[28]。本研究中，第三版指南发布前后复方左旋多巴类药物的使用比例均约44%，其中多巴丝肼在第三版指南发布前、发布后的使用比例分别约为66%、69%，卡左双多巴分别约为18%、25%，符合指南推荐原则；第三版指南发布后，普拉克索的使用比例升高，吡贝地尔的使用比例降低，但非麦角类多巴胺受体激动剂总体使用比例变化不大。有研究结果显示，罗匹尼罗有尚待确证的疾病修饰作用[29-30]。2017年，罗匹尼罗被纳入医保目录后，其使用比例呈升高趋势。溴隐亭作为麦角类多巴胺受体激动剂，因其可能引起严重不良反应——心脏瓣膜和肺胸膜疾病而不再被指南推荐，其使用比例明显降低。

PD患者的药品费用主要为医保支付，第三版指南发布后的医保支付比例由发布前的80%降至78%。美国2010年PD医疗费用支付比例：24%的医疗保险，24%的医疗补助和其他政府援助项目，19%的商业保险，33%的自费[20]。对比美国，我国PD患者自付比例仍处于低位。

本研究采用真实世界研究数据，纳入人群有一定代表性，样本量较大，人群偏倚小，能够反映真实世界医疗情况。但也存在一定局限性：如数据收集缺损、数据质量较差等情况[31-32]；本研究的多中心数据中，缺乏患者的疗效与预后情况等效益指标，故未能进行成本-效益分析；仅对第三版指南发布前后及各年度药费、药品使用比例等变化进行了分析与讨论。

综上所述，第三版指南发布后，PD患者使用的药物品种有所改变，MAO-B抑制剂使用比例升高，溴隐亭、金刚烷胺和苯海索的使用比例降低；患者药品治疗费用有所降低，缴费方式有所改变，自费支付比例升高，医保支付比例降低；各地区人均月药费存在较大差异，广州的人均月药费较高，合肥较低。可见，新指南的发布对临床用药有一定的影响。