市售乳膏剂水分活度分布规律及应用*

2022-08-09 04:50闵红李林樾呼延婷婷安凤秋
中国药业 2022年15期
关键词:活度革兰乳膏

闵红,李林樾,呼延婷婷,安凤秋

(1.陕西省食品药品检验研究院,陕西 西安 710065;2.国家药品监督管理局药品微生物检测技术重点实验室,陕西 西安 710065;3.西安工程大学环境与化学工程学院,陕西 西安 710048)

乳膏剂中的水分一般以结合水和非结合水的形式存在,只有非结合水能被微生物生长、繁殖和孢子萌发所利用。水分活度反映乳膏剂中微生物新陈代谢可利用水(非结合水)的量度[1],可用水分的饱和蒸气压和纯水饱和蒸气压(相同温度下)的比值表示,数值为0~1[2-3]。水分活度是食品安全控制和质量控制的重要指标[4-8]。《美国食品生产过程良好操作规范》要求,将水分活度作为反映食品安全性的重要指标;《危害分析和关键控制点(HACCP)体系及其应用指南》GB/ T 19538 — 2004 中规定,可通过限制水分活度来控制微生物病原体的生长[9]。水分活度在药品中的应用仅体现在《美国药典(41 版)》中收载的《非无菌药物制剂水分活度测定的应用指导原则》中[3]。乳膏剂的水分活度与潜在微生物的生长、繁殖密切相关,了解其中的水分活度具有以下意义:1)可评估该剂型的潜在污染菌和不可接受微生物,建立该剂型微生物检测指标,降低微生物污染风险;2)通过风险评估减少乳膏剂微生物检查频次,提供合理的微生物控制策略;3)优化乳膏剂处方,降低水分活度,提高药品对潜在微生物的自身防腐能力;4)对乳膏剂包装的密闭系统提出更高的要求,阻止水分进入包装体系。本研究中探讨了市售乳膏剂的水分活度分布规律及应用。现报道如下。

1 材料与方法

1.1 仪器与试药

仪器:Aqualab型水分活度仪(美国Decagon 公司)。

试药:0.25,0.50,0.76,0.92 水分活度标准溶液(美国Decagon 公司);市售32 家生产企业的31 个品种、共108批次乳膏剂,其信息见表1。

表1 32家生产企业的乳膏剂信息Tab.1 Information of the cream preparations from 32 manufacturers

1.2 方法

水分活度测定:采用Aqualab 型水分活度仪测定乳膏剂的水分活度,以0.25,0.50,0.76,0.92水分活度标准溶液对仪器进行多点校准。取试样置一次性塑料样品杯中,样品量要求覆盖样品杯底部,但不超过样品杯的1/2。将开口的样品杯置样品仓中,合上杯盖,将仪器把手置Read 位置,设定温度为25 ℃。AquaLab 循环读数,直到水分活度3次连续读数间的差值小于0.000 5时,仪器达到平衡,并准确读数。每个样品重复测定3次,取平均值。

1.3 统计学处理

采用SPSS 13.0 统计学软件对数据进行单因素方差分析。

2 结果

不同生产企业乳膏剂平均水分活度测定结果见图1。乳膏剂的平均水分活度为0.571 9~0.998 7[95%CI(0.949 1,0.968 3)],最大的来自维A酸乳膏(重庆华邦制药有限公司),最小的来自聚维酮碘乳膏(广东恒健制药有限公司),极差为0.426 8,组距为0.0388。平均水分活度为0.5719~0.804 7,0.804 8~0.843 5,

0.843 6~0.882 3,0.882 4~0.921 1,0.921 2~0.959 9,0.960 0~0.998 7的乳膏剂数量分别占0.93%,3.70%,2.78%,3.70%,14.81%,74.07%,多数乳膏剂平均水分活度为0.921 2~0.998 7。根据标准差法去除离群值0.571 9后,乳膏剂的平均水分活度为0.835 3~0.998 7[95%CI(0.955 2,0.968 6)]。

3 讨论

3.1 建立微生物检测指标,合理控制微生物污染

微生物的生长与水分活度密切相关,不同类型的微生物均有最低水分活度要求[10],当药品的水分活度低于此临界值时,该类型的微生物将无法生长[11-12]。革兰阴性菌铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、沙门菌属、洋葱伯克霍尔德菌的最低水分活度分别为0.97,0.95,0.95,0.95;革兰阳性菌金黄色葡萄球菌的最低水分活度为0.86;芽孢杆菌属蜡样芽孢杆菌和枯草芽孢杆菌的最低水分活度分别为0.95 和0.80;真菌白色念珠菌和黑曲霉的最低水分活度分别为0.87 和0.77;最耐高渗酵母菌和耐旱真菌的水分活度低于0.60 时无法增殖[3,13]。乳膏剂指原料药溶解或分散于适宜基质中形成的均匀半固体制剂[14],本研究中聚维酮碘乳膏(广东恒健制药有限公司)的水分活度为0.571 9,其余乳膏剂的平均水分活度在0.835 3~0.998 7之间。参考文献[3,13]可知,此次检测的108 批次乳膏剂适合多数革兰阴性菌、革兰阳性菌、部分芽孢杆菌属、霉菌、酵母菌的生长,主要潜在污染菌为革兰阴性菌。建议后续检测需氧菌总数、霉菌及酵母菌总数;乳膏剂为外用制剂,故还需检测金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌条件致病菌。聚维酮碘乳膏(广东恒健制药有限公司)不适合任何微生物生长繁殖,但不表示不存在微生物[15-16]。故水分活度是非无菌制剂微生物控制体系的有力补充,但不能完全代替微生物限度检查。

3.2 提供合理微生物控制策略的有力工具

对于水分活度较低的乳膏剂,由于其不支持孢子萌发或微生物生长,可通过风险评估来减少微生物限度检查的频次,实施跳批次检查,甚至可取消微生物常规检查[3]。风险评估包括乳膏剂开发、生产、过程验证、常规检查(至少20 批次)的微生物历史监测数据,以及证明原材料、制药用水、生产过程、制剂、包装体系的微生物控制策略是否具有有效性[3,17]。如聚维酮碘乳膏(广东恒健制药有限公司)的水分活度为0.571 9,建议该生产企业可对此产品进行风险评估,实施跳批次检查,建立符合产品特征的日常微生物控制策略,节约成本,提高效率。

3.3 优化处方,提高乳膏剂自身防腐能力

降低乳膏剂水分活度可有效阻止微生物的生长与繁殖。对于已上市乳膏剂水分活度为0.835 3~0.998 7或处于研发阶段的乳膏剂,可对其水分活度进行评估,并优化处方,以提高药品的自身防腐能力[3]。如通过微调氯化钠、蔗糖、乙醇、丙二醇或甘油的处方量,将药品中的自由水转变为结合水[18],降低乳膏剂的水分活度,从而阻碍乳膏剂中潜在微生物的生长。

3.4 建立非无菌制剂中水分活度应用指导原则

目前,2020年版《中国药典》借鉴了国外药典的先进理念,并结合国情对乳膏剂微生物限度检查等内容作了较大修订,但仍未建立水分活度测定方法,也未收载水分活度在非无菌制剂中应用的相关指导原则。建议制订符合我国国情的水分活度在非无菌制剂中应用指导原则,完善制药行业微生物污染的过程控制和源头控制,促进我国药品微生物控制发展迈上新台阶。

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