甲苯磺酸瑞马唑仑联合舒芬太尼在老年患者无痛结直肠镜镇静中的有效性和安全性

李思彤 张 毅 叶 刚 向 俊 牟俊英 姚娜娜 朱贤林

1湖北医药学院 湖北 十堰 442000；

2恩施土家族苗族自治州中心医院麻醉科 湖北 恩施 445000

胃肠镜检查作为诊断胃肠道疾病的金标准［1］，是胃肠道早期疾病筛查的一种有效方法。与传统胃肠镜检查相比，无痛胃肠镜通过使用麻醉性镇静、镇痛药物使患者处于睡眠状态，不仅缩短了操作时间、减轻患者痛苦，还提高了内镜检查的准确度［2］。近期一份调查研究显示，我国有65.1%的医疗单位开展了无痛胃肠镜检查，其中三级医院的实施率达到93.3%［3］。临床用于无痛胃肠镜麻醉的药物主要有丙泊酚、咪达唑仑、依托咪酯及阿片类镇痛药等，其中以丙泊酚联合舒芬太尼应用最广泛［4⁃8］。然而丙泊酚有明显的呼吸、循环抑制作用［9］，应用在胃肠镜检查时呼吸和循环系统的不良反应发生率较高［9，10］，老年患者身体机能减退，对麻醉耐受能力减弱，以丙泊酚为主的麻醉安全性和耐受性均不高。瑞马唑仑属于苯二氮䓬类，因镇静起效快、恢复时间短、呼吸、循环系统抑制较轻等特点［11，12］，有望广泛应用在无痛胃肠镜检查上。本研究采用甲苯磺酸瑞马唑仑联合舒芬太尼用于老年患者无痛结肠镜检查或治疗，观察其镇静有效性和安全性，为下一步优化临床用药提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取湖北省恩施土家族苗族自治州中心医院2020年12月—2021年3月门诊预约无痛结直肠镜检查的76例患者，男41例，女35例，年龄65～74岁，ASA 分级Ⅰ～Ⅱ级。患者肝、肾功能正常，高血压控制良好，无甲亢、糖尿病及严重的呼吸和心脑血管系统疾病。排除癫痫病史、精神系统疾病及认知功能障碍等患者。采用随机数字表联合信封分配隐藏方法，将患者随机分为对照组（丙泊酚组）和试验组（瑞马唑仑组）两组，每组38例。本研究经恩施州土家族苗族中心医院伦理委员会批准（批准号：2020⁃007⁃01），并已在中国国家临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2000040398），参与试验的患者均签署知情同意书。

1.2 麻醉方法患者入室后常规监护心电图（ECG）、无创血压（BP）、脉搏氧饱合度（SpO2），建立静脉通道并鼻导管吸氧2 L/min。对照组麻醉诱导采用舒芬太尼0.1 μg/kg（批号：国药准字01A11331；规格：1 mL，50 μg；宜昌人福药业有限责任公司）、丙泊酚0.5～1.5 mg/kg（批号：国药准字H20030115；规格：20 mL，200 mg；四川国瑞药业有限责任公司）缓慢静脉注射，术中以丙泊酚3～5 mg/（kg·h）的速度静脉泵注维持麻醉；试验组采用舒芬太尼0.1 μg/kg、甲苯磺酸瑞马唑仑（简称瑞马唑 仑）0.05～0.15 mg/kg（ 批 号：国 药 准 字H20190034；规格：36 mg；恒瑞医药股份有限公司）缓慢静脉注射麻醉诱导，术中以甲苯磺酸瑞马唑仑0.3～0.5 mg/（kg·h）的速度静脉泵注维持麻醉。两组患者均于手术结束前10 min 停药，如果麻醉过程中患者镇静深度不能满足手术要求，则追加丙泊酚20 mg/次或瑞马唑仑2 mg/次（如果15 min 内追加次数超过5 次，则记录为镇静失败，并采用依托咪酯替代镇静）。镇静深度采用改良警觉/镇静评分（MOAA/S 评分）［13］：进镜时MOAA/S≤2 分，检查过程中MOAA/S≤3 分为准。术中维持呼吸、循环稳定，若出现低血压或心动过缓，则静脉注射麻黄碱10 mg 或阿托品0.25～0.5 mg；若出现呼吸抑制，则面罩加压给氧辅助呼吸。检查结束后所有患者送入观察室进一步监测，待患者Chung's 离院评分［14］超过9 分时才能离院。

1.3 观察指标镇静有效率、肠镜检查时插管耐受评分、苏醒时间、苏醒后Chung's 评分≥9 分的时间，以及低血压、呼吸抑制、头晕、恶心、呕吐、注射痛、术后躁动等不良事件发生率，并记录两组组患者入室后（T0）、麻醉诱导完成后（T1）、肠镜进入肛门（T2）、肠镜至回盲部（T3）、退镜结束（T4）、检查结束 后5 min（T5）的 心 率（HR）、平 均 动 脉 血 压（MAP）、脉搏氧饱和度（SpO2）的变化。

1.4 评价标准（1）低血压：收缩压较基础值降低20% 或<90 mmHg；（2）心 动 过 缓（HR<50 次/min）；（3）呼吸抑制：呼吸频率<8 次/min 或SpO2<90%；（4）插管耐受评分：合作性好1 分，轻度抵抗2分，严重抵抗3 分；（5）苏醒时间：当停药后连续3 次MOAA/S=5 分 时（1 次/min），则 停 药 至 第1 次MOAA/S=5 分的时间为苏醒时间；（6）镇静有效率：镇静有效需要同时满足顺利完成结肠镜检查、镜检过程中MOAA/S≤3 分、未用其他补救药物镇静药物这3 个条件。

1.5 样本量的计算采用SPSS 23.0 软件进行样本量估算，根据前期研究发现，无痛消化道内镜镇静麻醉中瑞马唑仑低血压的发生率为13.03%，而丙泊酚低血压的发生率为42.86%［15］。取α=0.05，β=0.8，考虑约5%的失访率，最终每组样本量为38例。

1.6 统计学方法应用SPSS 23.0 统计软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，不同时间点重复测量数据采用重复测量方差分析；计数资料采用百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者在年龄、性别、身高、体质量、体质量指数（BMI）、ASA 分级、手术时间、术中输液量方面进行比较，无统计学差异（P>0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料的比较(n=38,±s)

表1 两组患者基线资料的比较(n=38,±s)

指标年龄（岁）性别（男/女）身高（cm）体质量（kg）BMI（kg/m2）ASA（Ⅰ～Ⅱ）手术时间（min）输液量（mL）瑞马唑仑组68.12±2.91 23/15 162.25±7.86 60.70±9.50 23.14±3.80 22/16 19.98±5.58 165.79±46.29丙泊酚组68.23±3.00 18/20 161.00±8.94 63.15±8.80 24.29±4.73 25/13 21.75±5.31 180.53±44.07 t/χ2-1.380 1.408 0.664-1.197-1.212 1.795-1.458-1.458 P 0.168 0.235 0.508 0.235 0.233 0.180 0.149 0.149

2.2 瑞马唑仑和丙泊酚的镇静有效率均为100%，与丙泊酚组相比，瑞马唑仑组的苏醒时间和达到离院标准时间明显更短（P<0.05），见表2。

表2 两组患者镇静有效率、镇静起效时间、苏醒时间及达到离院标准时间的比较(n=38,±s)

表2 两组患者镇静有效率、镇静起效时间、苏醒时间及达到离院标准时间的比较(n=38,±s)

指标镇静有效率[例（%）]苏醒时间（min）达到离院标准时间（min）瑞马唑仑组38（100.0）8.01±2.99 10.07±3.43丙泊酚组38（100.0）9.41±3.42 14.53±3.71 t/χ2--1.401-17.748 P-<0.001<0.001

2.3 对两组患者HR、MAP、SpO2比较发现，麻醉诱导完成后两组患者的HR、MAP、SpO2均经历了先下降后逐步升高的变化趋势，其低值主要集中在T1时间点。与丙泊酚相比，瑞马唑仑组的HR、MAP、SpO2变化相对较小，差异均有统计学意义（P组间=0.044，P组间=0.045，P组间<0.001），且时 间与分组之间存在交互效应（P时间×组间<0.05），见表3。

表3 两组患者各观察时间点HR、MAP、SpO2的比较(n=38,±s)

表3 两组患者各观察时间点HR、MAP、SpO2的比较(n=38,±s)

在同一时间点与丙泊酚组相比，*P<0.05

指标HR（次/min）MAP(mmHg)SpO2（%）组别瑞马唑仑组丙泊酚组F组间=4.186，P组间=0.044；F时间×组间=3.720，P时间×组间=0.013；F时间=22.899，P时间<0.001瑞马唑仑组丙泊酚组F组间=4.142，P组间=0.045；F时间×组间=39.796，P时间×组间<0.001；F时间=85.838，P时间<0.001瑞马唑仑组丙泊酚组F组间=13.708，P组间<0.001；F时间×组间=10.634，P时间×组间<0.001；F时间=11.523，P时间<0.001 T0 78.1±13.5 77.1±10.6 87.5±9.3 89.7±12.0 99.7±0.8 99.9±0.5 T1 75.6±13.1*68.0±9.9 84.0±8.2*66.0±11.5 99.6±1.1*94.4±8.1 T2 73.0±15.3*66.4±9.5 77.7±10.4*70.9±11.4 99.3±1.5 98.9±3.4 T3 73.1±15.0*66.2±11.2 79.6±10.4 75.1±8.9 99.7±1.6 98.9±3.4 T4 72.5±13.5*66.7±9.7 81.5±8.4 81.0±9.8 99.8±0.6 99.7±0.9 T5 75.3±12.8 71.9±10.8 83.6±8.8 86.4±9.9 99.8±0.8 99.9±0.5

2.4 对两组患者MOAA/S 评分和插管耐受评分的比较发现，麻醉诱导完成后两组患者的MOAA/S评分经历了先下降后逐步升高的变化趋势，其最低值主要集中在T2、T3时间点。与丙泊酚组相比，瑞马唑仑组的MOAA/S 评分在T4时间点明显更高，差异均有统计学意义（P<0.05）；与丙泊酚组相比，瑞马唑仑组的插管耐受评分在T3、T4两个时间点均更低，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 各时间点MOAA/S 的比较(n=38,±s)

表4 各时间点MOAA/S 的比较(n=38,±s)

在同一时间点与丙泊酚组相比，*P<0.05

指标MOAA/S 评分插管耐受评分组别瑞马唑仑组丙泊酚组F组间=19.399，P组间<0.001；F时间×组间=11.529，P时间×组间<0.001；F时间=666.666，P时间<0.001瑞马唑仑组丙泊酚组F组间=10.268，P组间=0.002；F时间×组间=0.415，P时间×组间=0.653；F时间=2.194，P时间=0.117 T0 5.0±0.0 4.9±0.2--T1 2.1±0.7 2.0±0.8--T2 1.0±0.3 1.0±0.0 1.1±0.3 1.2±0.4 T3 1.0±0.0 1.0±0.2 1.0±0.0 1.2±0.4 T4 3.5±0.7*2.3±1.3 1.0±0.0*1.1±0.3 T5 4.8±0.5 4.5±0.9--

2.5 两组患者并发症发生率显示，瑞马唑仑组患者低血压、呼吸抑制、头晕、恶心、呕吐、注射痛发生率均低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表5。

表5 两组患者并发症发生率的比较[n=38,例(%)]

3 讨论

本研究结果显示，瑞马唑仑组患者与丙泊酚组患者镇静成功率都是100%，但瑞马唑仑组患者检查过程中循环波动较小、插管耐受评分更低。与丙泊酚相比，瑞马唑仑的苏醒时间和达到离院标准的时间明显更短；在镇静过程中低血压、呼吸抑制、头晕、恶心呕吐及注射痛等并发症发生率也都明显低于丙泊酚，安全性更高。

行无痛结肠镜检查时患者处于麻醉镇静状态下，不仅满足了无痛的需求，也提高了内镜检查的准确性［16］。老年患者身体机能减退，对麻醉耐受性不高，麻醉平稳至关重要。由于结肠镜检查一般在门诊进行，周转速度快，保证有效的镇静成功率和缩短患者恢复时间也显得尤为重要。本研究中瑞马唑仑的镇静有效率与丙泊酚不存在差异，但患者在检查过程中更耐受插管，舒适度更好：在两组患者镇静深度一致的条件下，瑞马唑仑组患者在肠镜进入肛门、回盲部时的插管耐受评分均低于丙泊酚组，基本不存在抵抗。我们也发现瑞马唑仑组患者苏醒时间和达到离院标准的时间均远远小于丙泊酚组，这可能与与瑞马唑仑独特的化学结构有关。作为咪达唑仑的类似物，在咪达唑仑的结构上引入可以代谢的丙酸甲酯侧链，从而得到一个新型的超短效镇静药物瑞马唑仑。前期临床研究表明，瑞马唑仑在体内不依赖肝肾代谢，主要通过非特异性酯酶快速水解为唑仑丙酸，而唑仑丙酸对GABAA受体的亲和力仅为瑞马唑仑的1/400，几乎不具有药理活性，这意味着即使在持续应用瑞马唑仑的情况下，其在体内蓄积的可能性仍较低［17］。所以患者苏醒时间短、恢复也快，镇静过程中也更为舒适，患者头晕、恶心呕吐及注射痛的发生率也明显低于丙泊酚组。

前期研究已经证实，瑞马唑仑可安全有效地用于消化道内窥镜检查患者镇静［12］。虽然丙泊酚是目前国内外用于消化道内镜检查麻醉的首选药物，但因其较强的呼吸、循环抑制效应而备受争议。Clarke 等［9］在一项大样本（28 472）研究中发现咪达唑仑和丙泊酚用于胃肠道内镜检查镇静，丙泊酚组患者严重不良事件发生率较高，尤其表现为低血压和呼吸抑制。这可能是因为丙泊酚降低了患者对中枢化学感受器敏感性，继而产生心肺抑制作用［9］。动物研究表明，0.37～2.21 mg/kg 的瑞马唑仑可以诱导镇静9～25 min，而无明显呼吸、循环抑制效应［17］。在本研究中，瑞马唑仑组患者低血压发生率（7.9%）远低于丙泊酚组（28.9%），而瑞马唑仑组患者呼吸抑制发生率（2.6%）也明显小于丙泊酚组（15.8%），对呼吸、循环的抑制很小，这都与前期研究成果是吻合的。

一项对比瑞马唑仑和丙泊酚用于肠镜镇静的Ⅲ期临床研究发现，其丙泊酚和瑞马唑仑的低血压发生率分别为42.86%和13.04%［15］，均高于本研究结果（28.9%和7.9%），这可能与本实验的镇静深度和给药方案有关。上述研究采取单剂量追加的给药方式，以维持进镜时MOAA/S≤3 分，全程MOAA/S≤4 分的镇静深度［15，18］，而本研究在麻醉诱导完成后采用持续静脉泵注给药的方式，以维持进镜时MOAA/S≤3 分，全程镇静深度MOAA/S≤3 分。这是因为我们在预实验阶段发现，MOAA/S>3 分时，较高比例的患者因肠镜刺激较大以致苏醒，影响了内镜医生的操作，因此我们适度加深了镇静深度。从理论上讲，加深麻醉深度可能增加患者呼吸、循环的抑制，但本研究的结果却完全相反，这可能归功于持续泵注的给药方式，泵注给药时血药浓度更加平稳，循环波动也就较小。本研究的结果提示，对于操作时间偏长的内镜麻醉镇静来说，持续泵注给药将有利于降低药物相关不良反应发生率，增加了麻醉安全性，也避免了追加给药维持镇静产生的个体差异。

综上所述，瑞马唑仑用于老年患者结直肠镜检查的麻醉镇静，有效性和安全性均比较高。瑞马唑仑的镇静有效率与丙泊酚不存在差异，但对呼吸和循环系统的抑制作用更小，舒适性更好、安全性更高。但本试验数据来源于单中心研究，且病例数有限，精确的结论可能还需要进一步开展多中心、大样本的临床研究。