白藜芦醇中间体的合成研究*

陈聪地，蒲 磊，姚 莎，张 琦，王洁雪，杜 琳

(成都师范学院 化学与生命科学学院，功能分子结构优化与应用四川省高校重点实验室，四川 成都 611130)

白藜芦醇(图1)是一种作用广泛，含有二苯乙烯结构的天然多酚类药物，它是植物用来抵抗病原体攻击和环境恶化的一种植物抗毒素，通常在植物受到生物或非生物胁迫(如真菌感染、紫外照射等)时产生[1]。1940年，日本学者Takaoka首次从毛叶藜芦的根部获得白藜芦醇[2]。白藜芦醇具有多种生物活性，具有抗氧化活性[3-4]、(在体内)抑制血小板聚集能力[5]、心脏保护作用[6]、抗真菌作用[7]，并且在抗肿瘤[8]、抗癌[9]、抗衰老[10]等方面也有一定的作用。此外，还可应用于医药、食品、化妆品和保健品等领域。白藜芦醇存在于花生、葡萄、虎杖和决明子等100种植物中，这些植物均可用于药物提取，但是植物提取成本较高。因此，通过合成获得白藜芦醇具有非常重要的应用价值。

图1 白藜芦醇结构图

在白藜芦醇的合成方法中，生物合成的产量小，所以化学合成方法成为了主要研究方向。化学合成白藜芦醇的方法主要有Heck反应、Wittig反应、Perkin反应、Suzuki反应、有机金属法等[11]。1971年，Heck团队[12]报道，在金属钯作用下，烯烃与卤代芳烃(或者卤代烯烃)可以发生偶联反应。2002年，Guiso团队[13]用Heck反应策略合成白藜芦醇，以3，5-二羟基苯甲醛为起始物，经五步反应得到白藜芦醇，总收率达70%。2004年，Botella团队[14]报道了以3，5-二甲氧基碘代苯为起始物，与苯乙烯偶联。该步反应作为整个路线的关键步骤，收率达99%，立体选择性也较高。2009年，Iijima团队[15]以3,5-二甲氧基溴苯和对甲氧基苯乙烯为原料，其收率略有降低，但立体选择性可达接近100%。

1992年，Ali团队[16]以3,5-二甲氧基苯甲醛和对甲氧基苄溴为起始物，通过Wittig反应得到白藜芦醇中间体3,4,5-三甲基二苯乙烯，收率为77%。2003年，王尊元团队[17]也以3,5-二甲氧基苯甲酸为原料，以Wittig-Horner反应为关键反应，生成白藜芦醇，总收率35%。

2012年，刘长辉团队[18]和许宁侠团队[19]将对甲氧基卞氯代与金属镁反应生成格氏试剂进行亲核加成，再经消去反应、脱保护得到白藜芦醇，收率可达55%。2012年，魏玉娟团队[20]采用锌试剂反应与3,5-二乙酰氧基苯甲醛，然后脱保护制成白藜芦醇，产率为81%。烷基金属试剂法相对成本低，绿色环保，具有很大的应用潜力。

综上所述，白藜芦醇的合成方法中，利用烷基金属化试剂是最具应用潜力的方法。我们基于这种策略，进行逆合成分析。我们设想白藜芦醇的双键可以由化合物2和化合物3的亲核加成反应，再消除得到;化合物2作为烷基金属试剂,可以由卤代烃4通过金属与卤素原子的交换得到。(图2)

图2 白藜芦醇逆合成分析

化合物4的合成路线如图3：以对羟基苯甲醛5为起始物，经还原后的得羟基化合物6，化合物6经二氯亚砜卤代得到化合物7，化合物7经乙酸酐反应保护羟基得目标中间体4。

图3 化合物4的合成路线

1 实验部分

1.1 主要原料和仪器

主要药品:40%甲醛水溶液(分析纯,成都市科龙化工试剂厂);氢氧化钾(分析纯,成都市科龙化工试剂厂);对羟基苯酚[分析纯,阿达玛斯(Adamas-beta)];二氯亚砜(分析纯,成都市科隆化学品有限公司);乙酰氯[分析纯,阿达玛斯(Adamas-beta)];吡啶(分析纯,天津市富宇精细化工有限公司)。

主要仪器：集热式恒温加热磁力搅拌器(DF-101S，郑州汇成科工贸有限公司)；双A循环水式多用真空泵(SHB-Ⅳ，郑州长城科工贸有限公司)；核磁共振仪[Agilent-400(400 MHz)，英国安捷伦公司]；旋转蒸发仪(RE-2000A，上海申升科技有限公司)；干燥箱(DHG-9246A，上海精宏实验设备有限公司)。

1.2 实验步骤

化合物6的合成：将40%的甲醛(4.0 g)、KOH(3.0 g)依次加入装上恒压滴液漏斗、回流冷凝管、温度计的三口瓶，搅拌下升温至內温 60 ℃。将对羟基苯甲醛(2.0 g)溶于 10 mL 甲醇，将制得的对羟基苯甲醛溶液逐滴滴入KOH的甲醇溶液和甲醛的混合溶液中，约 30 min 滴加完成，维持內温 60 ℃，继续反应 3 h。旋蒸掉甲醇，调剂pH至4，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相。无水NaSO4干燥，过滤，减压浓缩，产物为浅黄色油状液体。放置一段时间后会变成白色结晶固体，收率90%。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ=7.82(m,2 H,Ar)，6.87(m,2 H,Ar)，4.65(s,2 H,CH2),4.0 (s,1H,OH)。

化合物7的合成：将对羟甲基苯酚(2.5 g,20 mmol)、20 mL 氯仿依次加入 100 mL 三颈瓶，冰水浴下冷却至 0 ℃，然后滴加二氯亚砜(60 mmol)，滴毕，升至室温，继续搅拌反应 1 h。反应毕，减压回收二氯亚砜和三氯甲烷得化合物7,收率60%。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ=7.80(m,2 H,Ar)，6.88(m,2 H,Ar)，4.70 (s,2 H,CH2)。

化合物4的合成：氮气保护下，将化合物7(1.42 g,10 mmol)、30 mL 乙酸乙酯依次加入 100 mL 三颈瓶中，冰水浴冷却至0 ℃，然后加入吡啶(1.2 mL)、DMAP(0.25 g)，滴加乙酰氯(1.0 mL)，滴毕，升至室温搅拌反应，TLC跟踪反应至原料消失。反应毕，反应液用依次用水、NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得浅黄色固体4，收率78%。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ=7.82(m,2 H,Ar)，6.87(m,2 H,Ar)，4.69 (s,2 H,CH2),2.30 (s,3H,CH3)。

2 结果与讨论

2.1 还原试剂的选择

化合物6的合成是以对羟基苯甲醛为原料，经还原剂还原所得。根据文献调研，醛基的还原试剂常用硼氢化钠，催化加氢还原(表1)。这些方法尽管收率很高，但是所有试剂危险性大，易燃易爆，操作要求高。因此，我们尝试用甲醛还原，该方法条件已控制，所用试剂安全，条件相对温和，收率95%以上。甲醛水溶液还原尽管反应温度最高，但试剂价格便宜，操作最简便。

表1 化合物6合成的还原剂与收率

2.2 卤代试剂的选择

羟基卤代的经典方法有浓盐酸、二氯亚砜等试剂。我们探讨了盐酸和二氯亚砜作为氯代试剂对反应收率的影响，并优化了温度、反应时间，通过条件研究发现二氯亚砜作为氯代试剂的收率最高为60%(表2)。

表2 氯代试剂与收率

3 结论及展望

白藜芦醇应用广泛，具有多种药理活性，设计合成一种新的合成路线具有很重要的现实意义。本论文以对羟基苯甲醛为起始物，经醛基还原，羟基卤代合成了对羟甲基苯酚，然后通过乙酰氯作为酰基化试剂在酚羟基进行乙酰化得到关键中间体，总收率为32%，优化了两步反应的合成方法和条件，为白藜芦醇的合成奠定了基础。