2型糖尿病患者血浆TLR-2水平变化及其临床意义

李 玲，平 锐，白桂荣，张 丽，周海燕，谢晓敏

2型糖尿病患病率迅速增加，导致2型糖尿病肾病(DN)患者数量及终末期肾病患者的发病率不断攀升[1]。目前虽然对DN发病机制的研究已有较多进展，但其确切的发病机制仍不十分清楚。TLRs是机体先天免疫和获得性免疫的重要受体，并且与多种刺激因子协同作用，在DN的发病机制中起着重要作用[2]。其可触发多个下游信号网络，产生多种炎症介质，从而诱导免疫反应[3]。为研究DN病患者血清TLR-2水平的变化趋势，对DN患者根据尿白蛋白排泄量进行分组，探讨导致DN发生发展的可能机制，为早期防治提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料：病例选自2017年5月至2019年5月就诊于我院内分泌门诊及住院的DN患者106例，其中单纯2型糖尿病(DM组)36例，年龄(50.81±12.84)岁；2型糖尿病肾病(DN组)106例。所有研究对象均符合《中国2型糖尿病防治指南(2020)》中2型糖尿病及2型糖尿病肾病的诊断标准。将DN组患者根据尿白蛋白排泄量分为3组：正常白蛋白尿(DN1)组35例，年龄(51.95±10.55)岁；微量白蛋白尿(DN2)组38例，年龄(52.74±13.46)岁；大量白蛋白尿(DN3)组33例，年龄(53.21±15.94)岁。各组间年龄、性别差异均具有统计学意义。所有研究对象均排除各种继发性高血压、心脑血管疾病病史、慢性肝肾疾病、急慢性感染、急性自身免疫性疾病、甲状腺功能障碍、血液疾病、酒精或药物滥用及吸烟、女性服用激素替代者等。本研究经伦理委员会审核通过，所有受试者在研究前均签订知情同意书。

1.2 数据采集方法：所有入选患者均采用统一调查表进行一般情况调查，内容包括：身高、体重、体质指数(BMI)、腰围(WC)、收缩压(SBP)和舒张压(DBP)；询问2型糖尿病患者的家族史、并发症史、既往病史等。患者均需在夜间禁食8～14 h后，次日清晨抽取空腹肘静脉血，检测空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1C)、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、24 h尿蛋白量(ALB)、尿肌酐(UCr)、尿蛋白排泄率(ACR)。采用竞争ELISA法测定血清TLR-2水平。

2 结果

2.1 4组患者一般资料及生化指标比较：各组间的BMI、WC、SBP、DBP、TG、TC、FPG、HbA1C、Scr、BUN、ALB、UCr、ACR差异均有统计学意义(P<0.05)；HDL-C、LDL-C差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 4组患者各项指标比较

2.2 4组患者TLR-2水平比较：TLR-2水平DN组显著高于DM 组，并且随着ALB逐渐增加TLR-2显著增加(P<0.05)；DN3组高于ND 2组、ND 2组高于DN1组(P<0.05),见表1。

2.3 TLR-2与相关指标的多元逐步回归分析：TLR与BMI、WC、TG、TC、LDL-C、FPG、HbA1C、Scr、ALB、UCr呈正相关性(P<0.05)；与HDL呈负相关性(P<0.05),见表2。

表2 TLR-2与相关指标的多元逐步回归分析

3 讨论

在2型糖尿病患者中大约有40%的患者会发生糖尿病肾病，如果不及时有效治疗最终导致终末期肾病(ESRD)。糖尿病肾病自然病程包括肾小球滤过增高、进行性蛋白尿、肾脏功能减退、肾小球滤过率下降，长期慢性糖脂代谢紊乱可引起肾小球肥大和硬化、肾小管间质炎症和纤维化。TLRs广泛分布于哺乳动物体内，是机体固有免疫反应模式的识别受体,参与识别病原体、介导产生炎症细胞因子、启动免疫应答[4]，在2型糖尿病及慢病并发症的发生发展同样可以出现免疫反应异常、启动慢性炎症[5]。有实验证实，TLR-2和TLR-4参与了多种肾脏疾病的持续慢性炎症状态[6]。

本研究结果显示，2型糖尿病肾病患者的TLR-2水平显著高于单纯2型糖尿病患者。这与长期慢性持续高糖状态下TLR-2 受体激活可启动下游信号传导通路，募集和激活巨噬细胞，激活一系列的炎症反应，加重糖尿病患者的肾脏损伤密切相关[7]。在对2型糖尿病肾病患者根据尿白蛋白量进行分层后发现，随着尿白蛋白量增加而血浆TLR2水平显著增加。TLR-2不仅可以上调非炎症性肾脏疾病，如肾缺血-再灌注损伤、肾小管间质肾炎和肾小球肾炎，而且可启动触发下游信号级联反应，导致促炎细胞因子分泌和激活NF-κB，进一步使单核细胞趋化因子-1、白介素-6、白介素-18、肿瘤坏死因子-α等炎性因子逐渐分泌增多[8]。本研究结果中也证实了2型糖尿病肾病患者当FPG、HbA1C持续增加而尿白蛋白及尿肌酐排泄量则显著增加，此时血浆TLR-2水平显著增加，会进一步加重肾脏损伤。

本研究结果显示，TLR-2与Scr、ALB、UCr呈正相关性(P<0.05)，表明长期慢性持续的血糖增高可激活TLR-2受体而导致肾脏损伤，肾小球漏出白蛋白增多，并且此时尿肌酐排除过多，因此在早期及时干预2型糖尿病患者的饮食结构，减少粗蛋白食物摄取，对早期糖尿病肾病防治具有重要意义。本研究结果也显示，TLR-2与BMI、WC、TG、TC、LDL-C呈正相关性(P<0.05)。TLR-2激活可能最初与糖脂代谢紊乱相关，一旦TLRs激活后即就参与了糖脂代谢调节、氧化应激、炎症反应、肾脏间质纤维化和足细胞损害的信号传导通路等[9]。因此，在早期2型糖尿病肾病防治中减少油脂摄入、保持健康体重和腰围非常重要。

总之，2型糖尿病肾病发生发展与TLR-2密切相关，如果早期改善糖代谢紊乱、拮抗TLR2可能对改善慢性炎症状阻止糖尿病肾病发生发展具有重要意义。