国内血管性痴呆临床试验注册现状分析

倪文超，曹克刚，任北大，2，刘姝伶，张晓乐，孙春燕，徐文秀，陈聪爱，程发峰，王雪茜

1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；2.北京中医药大学中医脑病研究院，北京 100700；3.北京中医药大学中医学院，北京 102488

血管性痴呆（vascular dementia，VaD）是以脑血管病变为主要病因的痴呆综合征，是除阿尔茨海默病外最常见的痴呆类型，约15%的痴呆病例与VaD相关。随着人口老龄化及发病率逐年增高，社会经济负担逐渐加重，VaD日益受到关注。VaD相关临床研究正蓬勃发展，中医药治疗VaD效果突出，但尚缺乏高质量的循证医学证据。中国临床试验注册中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）于2005年 建 立，2007年被认证为世界卫生组织国际临床试验注册平台的一级注册机构。17年间累计有5万多项临床试验注册，很多注册研究成果在权威中医类期刊上发表。ChiCTR对提高中国临床试验信息透明度和质量、提高医学研究公信度、提高医学期刊的学术水平发挥着重要作用。

1 资料与方法

1.1 数据来源

登录ChiCTR（http://www.chictr.org.cn），进入检索界面，分别以“血管性痴呆”“血管性认知损害”“血管性认知障碍”为关键词检索ChiCTR建库至2021年11月23日注册的临床试验。

1.2 筛选标准

纳入标准：VaD相关临床试验，试验设计种类不限，试验完成进度不限。

排除标准：注册信息有误的试验，重复注册试验，提示已撤销注册的试验。

1.3 文献筛选

2名研究者按照纳入与排除标准独立筛选研究，汇总并交叉核对，设计资料提取表。筛选时先阅读题目及病种，排除明显不相关研究后，进一步查看内容以确定是否纳入。若遇分歧则讨论决定或与第三方协商解决。

1.4 资料提取

纳入研究提取以下内容：①注册研究的基本信息。注册号、研究题目、注册时间。②研究的设计信息。研究设计类型、研究疾病、干预措施、样本量、随机方法、盲法实施、研究负责单位。③其他。注册状态、伦理审查等。

1.5 数据分析

采用Excel2016设计资料提取表，将上述资料录入并整理。统计结果以频次或百分比表示，绘制相应图表。

2 结果

初检获得36项VaD注册临床试验，包括“血管性痴呆”研究20项、“血管性认知损害”研究1项、“血管性认知障碍”研究15项，经筛选，最终纳入30项。

2.1 注册年份

ChiCTR建库以来VaD临床试验注册项数整体偏少。2008年相关试验首次注册，2009－2011年无相关注册项目，2012年起陆续新增注册项目，2018年起注册情况较稳定并逐步上升，2019年注册数量最多（9项），见图1。注册项目包括补注册8项、预注册23项，通过伦理委员会审查24项。

图1 30项ChiCTR注册VaD相关临床试验时间分布

2.2 地区及机构

30项临床试验涉及全国9个省级行政区、21所研究机构。其中北京注册项数最多（13项，43.33%），其次为上海（4项，13.33%）、湖北（3项，10.00%）。研究机构包括中国中医科学院西苑医院（4项，13.33%）、首都医科大学宣武医院（3项，10.00%）、上海市第六人民医院（3项，10.00%）等，见表1。

表1 30项ChiCTR注册VaD临床试验地区及机构

2.3 设计类型

30项临床试验包括干预性研究17项（56.67%），观察性研究7项（23.33%），基础科学研究3项（10.00%），病因学研究、预后研究、诊断试验各1项（3.33%）。研究设计以随机平行对照试验为主（14项，46.67%），均描述了随机方法，仅8项注明盲法；其次为病例对照研究（5项，16.67%），析因分组（即根据危险因素或暴露因素分组，4项，13.33%），连续入组、队列研究各2项（6.67%），非随机平行对照试验、单臂研究、横断面研究各1项（3.33%），见图2。

图2 30项ChiCTR注册VaD临床试验研究设计类型

2.4 样本量

30项临床试验登记的总样本量为9655例，包括中医药类研究样本量4613例、非中医药研究样本量5042例。样本量≤100例有12项，100例＜样本量≤500例有14项，1000例＜样本量≤5000例有2项，2项试验未登记样本量。30项临床试验中病例对照研究样本量最大，总样本量为3170例，样本量区间为0～3000例；其次为随机平行对照，总样本量为2607例，样本量区间为30～471例；析因分组总样本量508例，样本区间88～300例，其中1项未登记样本量；连续入组研究总样本量为600例，各300例；队列研究样本量为2000例；横断面研究样本量为240例；非随机对照试验样本量为100例；单臂研究样本量为30例。其中，中国人民解放军第八十八医院开展的“鲁豫地区晚发型阿尔茨海默病和血管性痴呆病人MTHFR和ALDH2基因多态性分析”样本量最多（3000例），其次为中国中医科学院西苑医院开展的“基于真实世界的复方苁蓉益智胶囊治疗血管性痴呆的多中心病例注册登记研究”（2000例）。

2.5 干预措施

30项临床试验中17项为干预性研究，包括12项中医药类研究和5项非中医药类研究。中医药类研究干预措施有中药制剂内服和针刺2种途径。涉及的中药复方、中成药制剂有复方苁蓉益智胶囊、脑髓康胶囊、芩栀猪胆方、恒清Ⅰ号方、参麻益智方、塞络通胶囊等，见表2。对照组常用药物包括盐酸多奈哌齐、尼莫地平、安慰剂。针刺涉及“智三针”、头穴丛刺（百会、神庭、印堂、四神聪、风池、水沟），对照组选用假针刺或假针刺+盐酸多奈哌齐。非中医药类干预措施包括西药内服、运动、颅脑刺激、认知训练，西药为丁苯酞，运动包括有氧运动、常规康复训练，颅脑刺激包括高频重复经颅磁刺激（高频rTMS）、经颅直流电刺激系统（tDCS）。

表2 12项ChiCTR注册VaD中医类临床试验主要中药制剂

2.6 观察指标

30项临床试验观察指标涉及认知功能、日常生活能力及安全性指标等。①主要指标包括简易精神状态检查量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、临床痴呆评定量表（CDR）、长谷川智力量表（HDS）、阿尔茨海默病合作研究-临床总体印象变化量表（ADCS-CGIC）、阿尔茨海默病评定量表认知量表（ADAS-cog）、血管性痴呆评估量表（VaDAScog）、Hachinski缺血指数量表（HIS）、日常生活能力评定量表（ADL）、中医证候积分、脑血流等。②次要指标包括MMSE、CDR、中医证候积分、血管性痴呆的中医辨证量表（SDSVD）、临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）、画钟试验（CLOX）、执行功能测试25项（EXIT25）、神经精神问卷（NPI）等，其中，MMSE、MoCA、ADL、中医证候积分、血脂、脑血流等在主要指标和次要指标中有重叠。③附加指标包括汉密顿抑郁量表17项、情绪、日常生活能力评估、生活质量评估、脑电信号采集、脑功能及代谢情况等，涉及安全性指标血常规、肝功能、肾功能、心电图等。④特异指标包括神经血管单元相关外泌体miRNA、基于体素形态学分析、超氧化物歧化酶、丙二醛、脑源性神经营养因子、影像学指标等。

3 讨论

VaD内涵随研究的深入不断变化，狭义上指单纯由血管病变引起的痴呆，多发梗死性痴呆（multiple infarct dementia，MID）是其常见类型，国际疾病分类ICD-10采用的是MID分类，目前VaD被归类于“血管性认知损害”（VCI）范畴，是其中较重的群体，但在部分研究中，VaD与VCI的界限并不清楚，基本被认为是等同的。既往诊断标准中也使用了不同术语，如“血管性神经认知障碍”“血管性认知障碍”等。因此，本研究采用“血管性痴呆”“血管性认知损害”“血管性认知障碍”为关键词进行检索。分析结果表明，目前VaD注册临床试验存在以下情况。

3.1 注册项数偏少、地域分布不均

纳入的VaD注册研究数量不多，2008年相关试验首次注册后数年注册数量不多，至2019年才增加明显。试验注册地域分布较局限，以北京、上海为主，原因可能是：①基层研究者对ChiCTR了解有限，一线城市研究者和研究机构对其了解程度和认可度更高；②研究者对临床试验注册意识欠缺；③VaD的临床试验有一定困难，研究进展较缓慢。建议研究者了解ChiCTR及试验注册的优势，通过平台掌握当前VaD研究热点及研究进展。同时，可利用平台的透明化信息，避免类似试验重复进行、浪费资源及论文重复发表的问题。对于预注册的研究，ChiCTR会提供设计指导、中心随机和设盲服务，有助于完善和自查研究设计，保证研究设计和实施质量；对于后注册试验，ChiCTR将对申请项目从研究设计到实施进行严格审核，按照其实施情况进行设计分类，并根据需要指导论文写作，使其科学规范地发表，促进VaD研究规范化。

3.2 研究设计欠规范

纳入研究中干预性研究较多，均描述了随机方法，部分研究注明了盲法。纳入研究预计招募样本总量9655例，但各研究间样本量差异较大，干预类研究样本量较少，病例对照研究样本量最大。由于相关数据来源不清，无法评价样本量估算方法的准确性，对评估临床研究质量造成一定困难。30项研究中有24项注册项目通过了伦理委员会审查，提示部分研究在设计方面尚不完善。因此，注册登记信息时应尽可能将相关信息登记清楚，可促进研究自查和完善。样本量估算是保证研究质量的重要环节，科学严谨地进行方案设计，有助于得出较客观的试验结果，产出高质量研究成果。

纳入的30项临床试验采用的西医诊断标准不同，主要来自美国国立神经疾病与卒中研究所和瑞士神经病学研究国际协会国际工作小组（NINDS-AIREN）、美国精神病学会（DSM），考虑有以下原因：①VaD的分类与诊断在一定时间内存在不明确性，几个版本的诊断标准公允度均较高；②不同的诊断标准在定义、具体性、操作性、敏感性等方面各有侧重，研究者针对研究目的做出了选择。诊断标准的选择代表了纳入人群特征的选择，是研究设计重要的环节，应选择特异性好，使用率高的诊断标准，目前NINDS-AIREN（1993）VaD诊断的研究标准使用率最高，具有临床诊断和研究所需的高特异性。

VaD观察指标主要围绕认知功能、日常生活能力及安全性指标等。纳入的30项临床试验中量表较多，但疗效评价标准不一致。可知VaD评估量表种类多，功能不同，研究者根据研究目的侧重做选择；对于同类型的评价，研究者选择了信度、效度、操作性更好的量表。但选用的量表种类繁杂，对整体评价研究质量产生了不利影响。

3.3 中医药治疗血管性痴呆特色明显

VaD纳入干预性措施既有中医药类也有非中医药类。纳入本研究的中医药类药物有上市中成药，Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验的复方中药制剂，也有处于探索性研究阶段的复方中药制剂，可以看出中药在成果转化方面成绩喜人。

纳入试验涉及的中药制剂各具特色。复方苁蓉益智胶囊是本研究中唯一的上市药物，已被纳入《中成药治疗血管性痴呆临床应用指南（2020年）》。该药由制何首乌、荷叶、肉苁蓉、地龙、漏芦组成：制何首乌与肉苁蓉为君药，补肾填精养血充髓；地龙、荷叶相伍，泄利湿浊、活血散瘀；漏芦可清热解毒。诸药合用，补泄、寒温、升降并施，标本兼治，共奏益智养肝、活血化浊、健脑增智之功，用于轻、中度VaD肝肾亏虚兼痰瘀阻络证。一项关于其治疗血管性认知障碍的疗效和安全性系统评价及Meta分析发现，单独使用复方苁蓉益智胶囊可改善早期认知功能损害，有效延缓其进一步加重，与西药联合使用改善VaD认知功能的效果优于单独使用西药。其他处于临床前研究的药物也有较好的抗VaD效果。参麻益智方由人参、天麻、鬼箭羽、川芎组成，君药人参大补元气、安神益智，臣药天麻平肝熄风、补虚滋阴以潜阳，佐药鬼箭羽破血祛瘀、行血通经，使药川芎善行脑中瘀血。四药合用，共奏补虚活血、平肝益智之效，旨在益气化瘀、平肝潜阳，标本兼顾，治疗气虚血瘀、肝阳上亢的VaD患者。研究发现，参麻益智方在治疗轻、中度VaD患者时，较银杏叶片能有效提高患者认知功能、日常生活能力，改善神经功能缺损症状，安全性好；该方联合银杏叶片能改善VaD患者的认知功能，改善其智能减退、烦躁不安、喜怒不定、口唇紫绀等症状。恒清Ⅰ号方是治疗VaD的经验方，由益智仁、菟丝子、川芎、石菖蒲、熟地黄、杜仲、地龙、郁金、天麻、钩藤组成，共同起到补益肾精、化痰祛浊、活血化瘀之功，使髓海得以充养，神智得以恢复。临床研究结果显示，恒清Ⅰ号方可显著改善VaD患者的认知功能，疗效明显优于单纯西药治疗，且安全性良好。脑髓康胶囊具有健脾补肾、化痰通络的功效，能改善VaD患者的认知功能，一项多中心随机对照研究显示，脑髓康能有效改善VCI患者的认知评分、中医证候、血管性认知障碍相关的抑郁症状，临床疗效优于尼莫地平，且不受疾病严重程度的影响，安全性较好。芩栀猪胆方是在“部分替代、局部优化、质量可控、疗效提高”的研发策略指导下，通过筛选有针对性的有效组分与处方优化，从经典名方安宫牛黄丸逐步开发成为抗VaD创新中药。其成分为黄芩苷、栀子苷、胆酸、猪去氧胆酸，临床定位为轻中度VaD痰热瘀阻证，可清瘀热、化痰通络，研究发现芩栀猪胆方在抗炎、促进神经生长因子表达、保护血脑屏障等方面具有显著作用，能改善慢性脑缺血造成的损伤。塞络通胶囊原名维脑康胶囊，是治疗VaD的中药复方制剂，由人参、银杏叶等中药提取的有效部位经正交设计组成，包含人参总皂苷和银杏总黄酮等成分，具有益气化瘀、活血通络功效。动物实验研究显示，该方可促进脑缺血后神经发生及改善学习记忆能力。Ⅰ期临床试验显示，塞络通胶囊安全性和耐受性较好。

针刺是治疗VaD的一种方式，本研究中选穴以头针为主，包括“智三针”、百会、神庭、印堂、四神聪、风池、水沟。文献计量学研究发现，针灸治疗VaD的选穴以头面颈项部的穴位使用频率最高。“智三针”是靳三针疗法之一，由神庭、本神组成，左右共3针，专治智力障碍性疾病，操作取1.5寸毫针由前向后平刺1～1.2寸。神庭指脑内元神所藏之处，为督脉脉气所发，足太阳与督脉的交会穴，督脉及足太阳膀胱经均入络于脑。本神指脑神之所居，为足少阳胆经脉气所发，足少阳与阳维脉交会之处。三穴均位于前头部，对应于大脑额叶表面的头皮层，大脑额叶主宰高级智能和情感控制，故能主治情感、智力障碍等疾病。研究发现，“智三针”可促进VaD患者的认知功能、日常生活能力和神经功能的恢复。四神聪具有清利头目、醒脑开窍的作用，且位于与高级思维、记忆等密切相关的额、顶叶的投射区，针刺后可引起神经和骨膜效应，达到改善认知功能的作用。头穴丛刺百会、神庭、印堂、四神聪、风池、水沟，涉及督脉、足少阳胆经、阳维脉，特色穴位涉及经外奇穴、交会穴，可疏通脑络、益智填髓。

非中医药类干预措施如有氧运动、常规康复训练、认知训练、高频rTMS及tDCS也是较好的治疗手段，可辅助改善患者认知，但在操作和长期配合方面有一定局限性，建议配合药物治疗。VaD临床机制研究较分散，针对脑血流、神经电生理、脑体积、脑功能、白质完整性、外泌体miRNA等多种角度探讨。随着临床与基础研究逐渐开展，对深入了解VaD机制，进行临床治疗方面起到了积极作用。目前VaD干预方式较多，中药特色较突出，中药在成果转化方面正在突破难关。

综上，目前西医治疗VaD手段有限，现有药物治疗效果欠理想，中医药治疗VaD疗效好，具有巨大潜力。目前VaD的临床试验注册存在数量偏少、地域分布不均、研究设计欠规范等问题，研究者应在这些方面进行深入研究，设计方面需注意量表的选择，既要避免过于繁琐，又应选用公知公认的量表。中医药治疗VaD的临床研究众多，新药治疗VaD特色明显，且新药的研发和转化是中医药发展的趋势。注册是临床试验研究必不可少的环节，ChiCTR作为公开、公正、科学的注册平台，有利于公众监督和参与，对提高VaD临床研究质量有积极的影响，有助于推进VaD行业标准的制定，促进成果转化并获得国际认可。