血清趋化因子21、基质金属蛋白酶组织抑制因子-1水平在类风湿性关节炎病情预测中的临床价值

冯海珍

(睢县中医院 检验科，河南 商丘 476900)

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)属于免疫系统疾病，主要表现为对称性、进行性关节炎，且随着病情的进展，可导致患者出现关节畸形、关节活动能力受限等，导致患者生活质量低下[1]。RA的发病机制较为复杂，目前尚未完全明确，但多与免疫细胞失衡、成骨细胞与破骨细胞失衡等相关[2-3]。CC趋化因子配体21(CC chemokine ligand 21，CCL21)是一种新型稳态趋化因子，是趋化因子CC家族的一员，由活化的T淋巴细胞、内皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞等产生，与其受体CC趋化因子受体7型(CC chemokine receptor type 7，CCR7)结合能调节T细胞和树突状细胞的迁移，趋化免疫细胞迁移至靶器官，也能调节它们的免疫功能，引起炎症反应[4]。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)在RA发生中发挥重要作用，可降解关节软骨外基质细胞，导致关节软骨结构损害；同时可导致内皮细胞功能异常，形成血管翳，进一步损伤软骨，而MMP-3作为其中重要成分，对关节、软骨的破坏性极强[5-6]。基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)是一种糖蛋白，作为MMPs的抑制剂，其对间质溶解素、间质胶原酶存在一定特异性。考虑血清CCL21、TIMP-1水平可能与RA的发生、进展存在一定影响。鉴于此，本研究探讨血清CCL21、TIMP-1水平在预测RA病情中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究已经睢县中医院医学伦理委员审核并获得批准，选取睢县中医院2018年12月至2020年12月收治的35例RA患者作为研究对象，且RA符合相关诊断标准[7]，且未合并其他自身免疫系统疾病，意识清晰，将其纳入RA组。男9例，女26例；年龄48～65(56.59±4.28)岁；病程1～5(3.06±0.89)a；关节功能Ⅰ级4例，Ⅱ级6例，Ⅲ级14例，Ⅳ级11例。选取同时期睢县中医院收治的35例非RA的自身免疫疾病患者，将其纳入非RA组。男11例，女24例；年龄46～65(55.93±4.51)岁；病程1～4(2.82±0.91)a；系统性红斑狼疮18例，硬皮病8例，干燥症9例。两组年龄、性别、病程差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：近期未使用激素、免疫抑制剂治疗；签署知情同意书。排除标准：伴有关节发育畸形；有传染性疾病、血液系统疾病；合并妊娠；伴有心血管疾病。

1.2 检测方法于入院初诊时，患者禁食12 h，清晨取两组5 mL空腹静脉血，以3 000 r·min-1进行离心处理，离心半径为10 cm，10 min后分离血清，采用上海烜雅生物提供的试剂盒检测血清CCL21、TIMP-1水平，检测方法为酶联免疫吸附法，检测操作均严格遵照试剂盒说明书要求进行。

2 结果

2.1 血清CCL21、TIMP-1水平RA组血清CCL21、TIMP-1水平高于非RA组(P<0.05)。见表1。

表1 两组血清CCL21、TIMP-1水平对比

2.2 logistic回归分析将RA患者血清CCL21、TIMP-1水平作为自变量，将RA发生情况作为因变量，logistic回归显示，血清CCL21、TIMP-1高表达可能是诱发RA发生的影响因素(OR>1，P<0.05)。见表2。

表2 血清CCL21、TIMP-1水平对RA影响的logistic回归分析

2.3 血清CCL21、TIMP-1水平及联合检测对RA的预测价值将RA患者血清CCL21、TIMP-1水平分别作为检验变量，RA发生情况作为状态变量，绘制ROC曲线可知，血清CCL21、TIMP-1水平预测RA的AUC均>0.80，预测价值理想，且联合预测价值更佳。血清CCL21、TIMP-1水平分别取242.419、181.049 ng·L-1时，可获得较高的灵敏度、特异度。见表3。

表3 血清CCL21、TIMP-1水平及联合检测对RA的预测价值

3 讨论

RA受自身免疫系统、环境等相关因素影响，病情极易反复，致残率较高，且随着疾病进展，极易累及关节外器官，可降低患者生活质量，并带来较大的心理负担。因此，早期对RA患者进行诊疗及病情评估尤为重要。有研究指出，RA发病与多种细胞因子水平有关，其中CCL21、TIMP-1等在RA的发病及进展中发挥一定作用[8]。本研究中，RA组血清CCL21、TIMP-1水平高于非RA组，可见血清CCL21、TIMP-1水平在RA患者中呈高表达，推测其可能参与RA的发生。

研究显示，CCL21是RA的易感基因，其可趋化免疫细胞向靶器官迁移，并参与炎症反应，对血管新生具有促进作用[9]。本研究结果显示，血清CCL21高表达是导致RA发生的影响因素，提示血清CCL21与RA的发生存在一定关联。分析原因在于，RA作为一种以血管生成为特征的慢性炎症性疾病，内皮细胞的活化、增殖在其中发挥重要作用，CCL21多于淋巴管内皮小静脉、T细胞聚集区基质细胞中表达，能够吸引巨噬细胞、T细胞，对T细胞、骨髓的致病活性具有促进作用，而类风湿滑膜组织的内皮细胞可产生CCL21，其可将T细胞吸引至炎症部位，加快疾病进展[10]。因此，检测血清CCL21水平对预测RA患者的发生及病情进展具有重要作用。TIMP-1广泛分布于机体组织、体液中，对间质胶原酶、间质溶解素具有特异性，MMP-3是一种蛋白酶，是引起关节、软骨降解的最主要的成分，降低其水平对延缓疾病进展具有积极意义，TIMP-1作为特异性抑制剂，能够与活化的MMP-3结合，形成复合物，并对MMP-3活性、血管增殖产生抑制作用[11]。本研究结果显示，血清TIMP-1高表达可能是导致RA发生的影响因素，提示血清TIMP-1在RA疾病进展中发挥重要作用。分析原因在于，MMP-3对关节具有破坏性，尤其是软骨组织，在RA疾病发生早期，滑膜组织增生后，会蔓延至关节软骨面，导致关节软骨被侵蚀，形成血管翳，进而导致大量胶原酶、MMP-3释放，当TIMP-1水平低于MMP-3活性时，可引起骨组织破坏；而机体MMP-3分泌增加时，体内反馈性保护作用会促使TIMP-1分泌增加，以抑制MMP-3对软骨的侵蚀、破坏作用，可见MMP-3、TIMP-1水平的提高预示骨膜组织侵袭关节软骨，且伴有滑膜炎症，导致病情进展较迅速[12]。另外，RA发病始于滑膜内膜和内膜下层的增厚，随着炎症白细胞的侵袭，血管数量不断增多，滑膜组织中可出现大量的新生血管，导致膝关节内的微环境发生改变，滑膜细胞需要更多的营养物质与氧气，进而出现低氧状态，导致多种炎症细胞不断浸润、扩散，进一步加重RA患者的病情。因而，血管翳是RA发病的重要机制之一，而炎症细胞因子和趋化因子的高度浸润可导致血管不受控制增殖，形成血管翳；其中CCL21可导致滑膜细胞呈低氧状态，参与RA的发生、发展；MMP可导致血管内皮细胞生长因子不断增殖，血管生成，进而形成血管翳，不断破坏软骨细胞，并引起骨侵蚀，并为炎症细胞分泌提供环境，导致膜炎症，加重RA患者的病情。为进一步证实结论，绘制ROC曲线可知，血清CCL21、TIMP-1水平预测RA的AUC均>0.80，且联合检测较单个指标检测的价值更高，可见将血清CCL21、TIMP-1水平联合检测，对初步诊断RA发生及病情评估具有积极意义，可为临床治疗提供有效指导。但是，血清CCL21、TIMP-1水平也受到其他因素的影响，如用药、创伤等，临床采用血清CCL21、TIMP-1水平评估、预测RA发生情况时，同时需结合其他检查(如临床症状表现、影像学检查等)进行综合性评估。

综上所述，血清CCL21、TIMP-1水平在RA患者中呈高表达，可能是诱发RA发生及病情发展的影响因素，临床可考虑检测上述指标以预测RA发生及病情，为早期诊疗提供依据。血清CCL21、TIMP-1水平与RA的发生、发展有关，参与炎症反应、血管翳形成，进而诱发RA，临床工作者可对两个指标进行深入分析，将其作为临床治疗的靶点。