慢性髓性白血病慢性期患者酪氨酸激酶抑制剂治疗停药后的临床特征及转归分析

金珂熠， 章 澜， 王圣洁， 陈 丹， 郑 艳， 朱晓琼， 黄 健

慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是起源于骨髓多能造血干细胞的恶性克隆增殖性肿瘤，通过现有的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)治疗方案，能够使超过80%的患者获得完全细胞遗传学反应(complete cytogenetic response,CCyR)，即无费城染色体中期分裂象，以及50%的患者能获得深度分子学反应(deep molecular response,DMR)，即MR4.0{国际标准化BCR/ABL融合基因转录本水平[international standardization breakpoint cluster region- Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1 fusion gene transcription，BCR-ABL1(IS)]<0.01%}和MR4.5[BCR-ABL1(IS)<0.0032%][1]。这表明TKI极大地改善了CML慢性期(CML-CP)患者的生存预后，但是长时间使用TKI可引起血液学不良反应、心血管毒性反应[2]，影响CML患者的生存质量。巨大的经济压力、妊娠等其他非药用原因也使不少患者迫切希望尝试停药，从而获得无治疗缓解(treatment-free remission，TFR)[3]。有2项国外研究报道，使用一代TKI伊马替尼治疗停药后的长期结局里，TFR率分别为44.5%[4]、37.0%[5]。另外一项研究显示，患者停药后6个月的TFR率为61%，24个月的TFR率为50%[6]。而对于使用二代TKI尼洛替尼的患者，有2项研究的初次停药后的TFR率分别为44.2%[7]、46.0%[8]。DMR是临床上重要的治疗终点，为了能够成功停药，应尽快获得CCyR以及DMR[9]，即维持主要分子学反应(major molecular response，MMR)或DMR状态。不少临床研究已经证实，维持DMR的CML患者TKI长期停药的成功率≥50%[10]。本文总结我院8例获得MR4.0及以上，符合停药标准后停药的CML-CP患者的临床特征及转归，以期能为CML患者的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性分析2015年3月至2021年8月在浙江大学医学院附属第四医院血液内科治疗的8例CML-CP患者的临床资料，均达停药标准后停药并规律随访。男性4例，女性4例；年龄31～69岁，中位年龄49岁。接受一线一代TKI(原研药)治疗3例，一线一代TKI(仿制药)治疗4例，一线二代TKI(尼洛替尼)治疗1例。具体临床特征见表1。本研究经本院医学伦理委员会批准(K2022010)。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)CML-CP患者，无加速急变病史，诊断分期均符合《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南(2020年版)》[9]；(2)TKI规范治疗>3年；(3)按时完成治疗反应检测，符合停药标准；(4)随访资料完整。排除标准：(1)有疾病进展病史；(2)因出现不良反应自行停药者。

1.3预后评分 初诊时预后评分采用Sokal评分[11]、Hasford评分[12]、EUTOS评分[13]及ELTS评分[14]。

1.4TKI治疗反应的检测及评估指标 参考《中国慢性髓性白血病诊疗监测规范(2014年版)》[15]，观察CML患者治疗中的临床表现，查看其血液学、细胞遗传学、分子学检测结果。参考美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南[16]中关于TKI治疗反应的标准，包括早期分子学反应(early molecular response，EMR)、CCyR、MMR和MR4.0及MR4.5；并将TKI早期治疗反应评估为最佳、警告和失败三种情况，其中评估为治疗失败的患者实现停药的可能性较低。

1.5停药标准 根据NCCN指南[16]：(1)年龄≥18岁；(2)患者处于CML-CP，且既往无加速期及急变期病史；(3)正规TKI治疗>3年；(4)具有可进行国际标准化定量的BCR-ABL1(P210)转录本资料；(5)维持稳定的分子反应，即MR4.0，BCR-ABL1(IS)≤0.01%时间≥2年，其中需进行4次检测，每2次间隔3个月以上；(6)使用定量聚合酶链式反应(quantitative polymerase chain reaction,qPCR)进行分子学监测。

1.6复发标准 分子学复发，通过qPCR测得BCR-ABL1转录体呈阳性，且连续2次评估之间BCR-ABL1转录本增加1个对数或MMR丧失[即BCR-ABL1(IS)>0.1%]。根据NCCN指南[16]：在MMR丧失后4周内应立即恢复TKI治疗，并每月进行分子学监测。在MMR恢复以后建议长期进行每3个月1次的分子学监测。对于那些恢复TKI治疗3个月后未获得MMR的患者，应进行BCR-ABL1激酶结构域突变检测，并应每6个月进行1次分子学检测。

1.7随访 通过查询病历或者电话方式进行随访，随访截至2021年8月。随访时间为71～166个月，中位随访时间为115.5个月。观察指标主要包括患者服用TKI至达到及维持MR4.0以上的持续时间、TFR情况、治疗情况及转归。

2 结果

2.18例患者的一般临床特征 8例CML-CP患者EUTOS评分均为低危。病例1、4、8的Sokal评分及Hasford评分为中危，其余均为低危。仅病例8的ELTS评分为中危，其余均为低危。6例患者(病例1、2、4、5、6、8)一线治疗3个月内达到EMR，4例患者(病例1、5、6、8)治疗6个月内达到CCyR。6例(病例1、3、5、6、7、8)治疗12个月内达到MMR，其中4例患者(病例1、5、6、8)获得TKI治疗的最佳治疗反应。8例患者从TKI用药至达到MR4.0的时长为2～64个月，中位时长为19.5个月；维持MR4.0及以上的时长为24～144个月，中位时长为60个月；总体TKI治疗时长为48～146个月，中位时长为95个月。8例患者均符合NCCN停药标准后停药。但根据EURO-SKI研究[6]，建议临床上停药前使用一代TKI治疗至少6年，且维持MR4.0及以上至少3年，本研究病例4、病例7未符合该临床建议。病例4因结肠癌手术，停药时维持MR4.0及以上时长为30个月，使用伊马替尼治疗时长为68个月，未满6年，停药至今3个月仍未见复发。病例7则是因为妊娠需求停药，维持MR4.0及以上时长为24个月，伊马替尼治疗时长为48个月，最终停药2个月复发。见表1。8例CML-CP患者的随访情况见图1。

图1 8例CML-CP患者随访情况图

2.28例患者TKI停药后转归情况 截至2021年8月，CML-CP患者的停药时长为2～64个月，中位停药时长为11.5个月。其中4例患者(病例1～4)未复发，总体TFR率为50.00%。其中病例1使用一线二代TKI(尼洛替尼)。使用一线一代TKI(原研药)患者(病例2、4、7)的TFR率为66.7%。使用一线一代TKI(仿制药)患者(病例3、5、6、8)的TFR率为25.00%。复发病例中，2例(病例7、8)在6个月内复发，2例(病例5、6)停药时长>6个月。复发后再次服药，患者均达到MR4.0，其中3例(病例5、6、8)再服一代TKI(仿制药)后3个月内转阴，病例7更换为二代TKI后15个月转阴。见表1。

表1 8例CML-CP患者临床特征

续表1

3 讨论

3.1CML是常见的以BCR/ABL融合基因检测及染色体核型分析作为诊断标准[17]的造血干细胞疾病。随着TKI的广泛应用，更多的CML患者获得稳定的DMR[18]。但是长期使用TKI引起的不良反应、经济压力等原因使得停药需求变得迫切，故TFR越来越成为CML-CP患者的追求目标。TFR定义为CML-CP患者停止TKI治疗后仍处于MMR，是一种无需进行TKI治疗的状态[19]。然而，停药并非一劳永逸，尤其是停用一代TKI的CML-CP患者要面临分子学复发甚至急变的风险。研究发现，停药后70%～80%的复发情况发生在停药后的6个月内，也有部分患者在停药2年后复发[10]。

3.2国际上公认第一次停药成功的影响因素主要包括TKI治疗持续时间、DMR持续时间及其维持时长[10]。本研究8例患者即处于第一次停药阶段。

3.2.1 TKI治疗持续时间 STIM1研究[5]发现，TKI治疗持续时间是TFR的重要影响因素。有研究表明TKI治疗时长超过4.5年患者的TFR率为50%[3]。本研究总TFR率为50.00%，与之一致。本研究8例CML-CP患者使用TKI的治疗时长为48～146个月，中位时间为95个月，符合NCCN停药标准，且高于标准里要求的3年。但病例4、病例7使用一线一代TKI(原研药)的持续治疗时间分别为68个月和48个月，不足6年，不符合临床推荐的建议。结果显示，病例7在停药2个月后复发，而病例4至截止时间已停药3个月，仍未复发，这也提示延长TKI治疗时长利于维持TFR。

3.2.2 MR持续时间 本研究8例患者维持MR4.0以上的时长为24～144个月，中位时长为60个月，均符合维持MR4.0及以上2年时长的要求。MR深度和持续时间是TFR的关键预测因子，如果能使患者保持MR4.0及以上，并持续更长时间，则有望提高TFR[3]。NCCN指南中也要求MR4.0至少2年，并建议如果使用一代TKI，则必须维持MR4.0及以上至少3年。这提示维持MR4.0及持续时长对实现TFR具有重要意义。另外，TKI种类、CML-CP风险评分和EMR都会影响DMR的获取。

3.2.3 TKI种类 本研究8例患者中，病例1使用一线二代TKI，实现TFR；3例患者使用一线一代TKI(原研药)患者，其中2例实现TFR；4例患者使用一线一代TKI(仿制药)患者，仅1例实现TFR。国外研究报道使用二代TKI(尼洛替尼)患者停药后获得TFR的成功率为46%。对于A-STIM研究[4]及近期的STIM1研究[5]，其纳入患者使用一代TKI(伊马替尼)治疗停药后的长期结局显示，TFR率分别为44.5%和37.0%。而EURO-SKI研究中6个月、24个月的TFR率分别为61.0%和50.0%[6]。本研究使用一线二代TKI及一线一代TKI(原研药)治疗后停药的CML-CP患者的TFR率高于国外报道，但本研究随访时长有限，样本量也较少，其结论尚需进一步验证。本研究6例患者一线治疗3个月内达到EMR，4例患者治疗6个月内达到CCyR，6例患者治疗12个月内达到MMR，其中4例患者达到TKI治疗的最佳治疗反应，服用TKI至达MR4.0的时长为2～64个月，中位时长为19.5个月。提示使用一线二代TKI治疗反应较佳，最终获得持续TFR；而3例使用一线一代TKI(原研药)患者中，2例在3个月内达到EMR。因此，对于CML-CP患者，若考虑早期达到TFR，一线治疗可以首选二代TKI，其次是一代TKI(原研药)。早期获得EMR也有利于实现TFR[10]。

3.2.4 CML-CP风险评分 本研究8例患者EUTOS评分均为低危，3例Sokal评分及Hasford评分为中危，1例ELTS评分为中危。结果提示，EUTOS评分为低危利于停药，而ELTS评分及EUTOS评分均为低危者利于实现TKI停药后的TFR维持。有研究发现，无论CML-CP患者风险如何，二代TKI均可获得最佳DMR率，故风险评分对预测DMR维持的价值较小[10]。

3.3本研究4例患者在停药后复发，其中2例在停药后6个月内复发，复发后再次服药均达到MR4.0。其中3例患者再服一代TKI(仿制药)后3个月内转阴；仅病例7更换为二代TKI后15个月转阴，与相关研究结果相似[3]。TKI停药后MMR的丢失即为分子复发，若出现复发最好在4周内及时进行临床干预[10]。对于本研究停药后复发的CML-CP患者，均在发现复发后及时再次服用初始药物。有研究报道约85%的分子学复发发生在停药后的短期内(3～12个月)。由于TKI停药后早期复发的主要原因是微小残留白血病细胞[3]，因此停药后定期检测BCR-ABL1转录水平十分重要[20]。而晚期复发的原因主要在于静止白血病干细胞的活化，所以越深的MR对于达到TFR效果更好。并且，多数分子复发者仍对停药前服用的TKI药物敏感，故复服同种TKI可在3～6个月内恢复MMR和DMR[10]。

综上所述，本研究系统性地回顾了8例达MR4.0及以上并符合停药标准停药的CML-CP患者的临床资料，停药后TFR率为50.00%，与国外研究结果相似，其中一线一代TKI(原研药)的TFR率高于国外水平，提示一线二代TKI和一线一代TKI(原研药)可以作为有停药需求的CML-CP患者的首选。早期获得EMR或持续MR4.0超过3年是停药的关键。