一种六味地黄滴丸的成型工艺探索

★ 胡锐敏 文万江 彭常春 邹武斌（江西济民可信药业有限公司 江西 宜春 336000）

六味地黄方由熟地黄、山茱萸（制）、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻等中药组方而成，始见于宋代钱乙所著的《小儿药证直诀》，为中医滋阴补肾代表方。本品具有滋阴补肾之功效，用于肾阴亏损，头晕耳鸣，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，消渴的治疗［1］。六味地黄方的药理作用广泛，具有调节免疫、抗衰老、抗肿瘤、降血糖、降血压、降血脂、增强免疫、延缓衰老及抗癌防癌的作用，临床应用日趋广泛［2］。传统剂型采用全粉入药，服用量大，且起效慢。

六味地黄滴丸是将六味地黄处方中的各味药按要求提取并制成浸膏，经干燥、粉碎、过筛后，与适宜基质合理组方制成的中药新剂型。由于滴丸剂所用基质和制作工艺与其它口服剂型截然不同，所以无论口服还是舌下含服，在提高吸收效率、提高生物利用度和方便临床应用诸方面，滴丸剂比其它口服剂型均有很多优越性，以期达到提高生物利用度，更充分地发挥其疗效，减少不良反应，方便小儿和老年人服用。本文为探索研磨工艺对滴制工艺影响的科学合理性奠定了基础，本文为其建立高效稳定的滴丸剂制备工艺提供参考。

1 仪器与试药

1.1 仪器

150L控温型药液配料桶（浙江省温州市荣吉胶囊药化设备有限公司）；DWJ-2000D-D自动化滴丸机（烟台百药泰科技有限公司）；XS205型电子分析天平（德国梅特勒公司）；胶体磨（温州七星）。

1.2 试药

六味地黄滴丸干粉（江西济民可信药业有限公司）；PEG 4000、PEG 6000、PEG 10000、泊洛沙姆188 （安徽山河辅料有限公司）；马钱苷对照品（中国药品生物制品检定所，111640-201707）；丹皮酚对照品（中国药品生物制品检定所，110708-201407）；其余试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 基质比例的考察研究

采用复合基质的方法制备滴丸［3-4］，在其它滴制条件相同的前提下，分别以PEG 4000和PEG 6000、PEG 10000的质量比为1∶1、1∶2、1∶3作为复合基质，同步进行泊洛沙姆188用量考察，比例分别为0.10、0.125、0.15，然后以六味地黄滴丸干粉与复合基质1∶5的比例加入，混合熔融后，以80 ℃的药液温度滴入二甲基硅油冷凝剂中，制备六味地黄滴丸，观察滴丸的圆整度和拖尾情况，判断滴丸的成型。见表1。

表1 基质比例考察

从表1可以看出，当比例大于1∶2时，滴丸圆整度开始变差，并且出现拖尾的现象，但是增加了一定量的泊洛沙姆188后，滴丸圆整度均得到一定改善。因此选择1∶2∶0.125的比例为复合基质的比。

2.2 药物与基质比例的考察研究

取复合基质PEG 4000 和PEG 6000、Poloxamer 188以1∶2∶0.125的比例混合均匀后，分别以六味地黄滴丸干粉和基质为1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7的比例加入到混合的基质中，待药液混合均匀后以80 ℃的药液温度滴入到二甲基硅油的冷凝液中，制备六味地黄滴丸，观察滴丸圆整度与拖尾情况，判断滴丸的成型性见表2。从上表可以看出，当基质与药物的比例小于1∶6时，滴丸就不易成型，圆整度差且有拖尾现象，因此暂选1∶6的比例完成下面实验。

表2 复合基质与药物比例考察

2.3 研磨工艺研究

改变传统的化料工艺，采用研磨工艺对六味地黄滴丸融熔液进行研究，考察不同研磨时间，本试验考察研磨20 min、30 min、40 min研磨时间对性状与含量影响。

从表3可以得出，研磨40 min和研磨30 min含量均一度高于研磨20 min，但研磨40 min丹皮酚含量会下降，由此选出最优研磨时间30 min。

表3 研磨时间对比

从表4可以得出，采用研磨工艺制备的六味地黄滴丸质量明显优于原工艺。

表4 研磨工艺与原工艺对比

综上所述，采用研磨工艺生产的六味地黄滴丸性状得到较大改善，最佳工艺参数为研磨30 min后滴制。

2.4 滴制成型工艺参数优化研究

在上述实验的基础之上对六味地黄滴丸的最佳配方进行优化，设计L9（34）的正交试验［5-7］，以滴丸的丸重差异，外观（滴丸完整性，硬度，拖尾等综合外观）为指标，进行综合评分，滴丸质量与综合评分成反比。因素水平见表11，正交试验结果见表5。评分按十分制，分数越低则效果越好，如丸重，分数低代表丸重差异小，外观分数越低则外观呈现越好。

表5 因素水平表

从表6、表7可知，4 种因素对六味地黄滴丸的影响大小依次为A＞D＞C＞B。因此可以得出药物的加水量对六味地黄滴丸影响最为明显，最后对滴丸影响最小的因素为冷凝液温度，由因素的结 果 分 析 可 知 A3＞A1＞A2，B1＞B3＞B2，C1＞C3＞C2，D2＞D1＞D3。根据由正交试验结果和单因素分析可得，制备六味地黄滴丸的最佳工艺为A3D2C1B1，即药物加水量为5%，滴速为50 d/min，液料温度为75 ℃，冷凝液温度10 ℃。

表6 正交试验设计结果

表7 方差分析

2.5 工艺验证实验研究

根据优化的工艺参数，制备3批滴丸，投料量为1 000 g，药物∶复合基质/（g∶g）为1∶6，PEG 4000与PEG 6000、泊洛沙姆188的质量比为1∶2∶0.125作为复合基质，处方为六味地黄滴丸干粉142.8 g，聚乙二醇4000为274.3 g，聚乙二醇6000为548.6 g，Poloxamer 188为34.3 g，水浴熔融后经筛网入料桶，搅拌20 min 后，研磨30 min，药物加水量为5%，自然滴制，滴速为50滴/min，液料温度为75 ℃，冷凝液温度10 ℃，以丹皮酚含量、马钱苷含量、丸重差异及外观为评价指标，验证优化后工艺的可行性。结果3个批次丹皮酚含量为别为 4.28、4.33、4.29 mg/丸，马钱苷含量 2.21、2.34、2.29 mg/丸，符合质量标准要求；丸重差异分别为3.43%、3.52%和3.28%，丸重差异小；滴丸硬度合适，圆整度良好，外观丸形色泽均匀、明亮。

由上述分析结果可知，采用如下工艺的药物∶复合基质/（g∶g）为1:6，PEG 4000与PEG 6000、泊洛沙姆188的质量比为1∶2∶0.125作为复合基质，研磨30 min，药物加水量为5%，自然滴制，滴速为50滴/min，液料温度为75 ℃，冷凝液温度10 ℃。所得产品符合质量标准要求，且丸重差异小；滴丸硬度合适，圆整度良好，外观丸形色泽均匀、明亮。

3 讨论

为更好的得到六味地黄滴丸的熔融液，因此在药物和基质熔融后，采用研磨法，使其充分分散，对后续的滴制成型起到了促进作用。

药物的含水量对滴丸的质量有一定影响，但根据本次研究情况分析，对六味地黄滴丸的影响程度可控；分析认为加入适当的水分，对药物与基质的混匀及滴制过程中不容易析出沉淀有积极作用。

采用药物∶复合基质/（g∶g）为1∶6，PEG 4000与PE G6000、泊洛沙姆188的质量比为1∶2∶0.125作为复合基质，研磨30 min，药物加水量为5%，自然滴制，滴速为50滴/min，液料温度为75 ℃，冷凝液温度10 ℃，在一般情况下可以滴制出合格的样品，但影响滴丸质量的因素较为复杂，本试验只对本品种相关的因素结合试验条件进行了考察，但其它条件如干粉粉碎、药液保温、滴口直径等亦有很大影响，应予重视。