天王补心丸的研究进展

张 慧 张 赞 覃丽郦

广西壮族自治区食品药品检验所/国家药品监督管理局中药材质量监测与评价重点实验室，广西 南宁 530021

天王补心丸是中医经典名方，主要用于滋阴养血、补心安神，目前收载于《中国药典》[1]一部，由丹参、当归、石菖蒲、党参、茯苓、五味子、麦冬、天冬、地黄、玄参、制远志、炒酸枣仁、柏子仁、桔梗、甘草、朱砂16味中药组成。该方源远流长，现存最早记载见于《敦煌残卷》；首次命名“天王补心丹”记载于宋代杨士瀛《仁斋直指方论》；又见于宋代的《太平圣惠方》“圣惠补心菖蒲丸”和《圣济总录》“圣济平补石菖蒲丸”，各方均有不同，后世医者根据药性和临床实践，不断调整发展为现今通用方[2]。该方疗效显著，应用范围广，文章将从化学成分、药理作用、作用机制和临床应用方面对其综述，为其深入研究和药物开发提供参考。

1 化学成分

中药复方是不同药物按配比组成的多成分化学组合体，通过多通道的递送和吸收以及对体内多靶点的变化和病理状态的调节，来达到治疗作用[3]。化学成分的研究和活性物质的确定是中药复方制剂质量控制和临床有效性的基础。天王补心丸由多种中药组成，化学成分复杂，大部分研究集中于其单味中药，各味中药所含化合物种类见表1。

表1 天王补心丸中各味中药主要化合物种类

目前对天王补心丸的整体化学成分和活性物质研究较少，主要从质量控制方面采用HPLC法测定天王补心丸中酸枣仁皂苷A[19]、丹酚酸B[20-21]、丹参素[22-23]、梓醇[24]、细叶远志皂苷[25]、哈巴俄苷与肉桂酸[26]及五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素6种木脂素成分含量[27]，以上化合物结构图如图1所示。

2 药理作用

2.1 补血作用 血虚为中医学常见症候，是血液不足及其濡养功能减退的病理状态，可出现全身或局部失荣、失养及功能活动衰退等虚弱症状[28]。西医学贫血与中医血虚证有密切联系，临床表现为血液中红细胞总量不能满足生理需要，即血红蛋白浓度低于标准值，主要由于急慢性失血、铁不足、营养素缺乏等原因造成，在中药治疗血虚证的药理实验中，常采用失血法、化学法、溶血法、辐射法等建立血虚动物模型[29]。李雪梅等[30]对失血性血虚小鼠，连续灌胃天王补心丸7 d后，血虚模型小鼠外周血中HB、RBC的含量明显增加；对腹腔注射环磷酰胺造成化学损伤性血虚模型小鼠，灌胃天王补心丸 10 d后，小鼠外周血中WBC数量得到一定的恢复。天王补心丸药方中当归为主要补血药物，当归多糖为其主要化学成分，毛宇等[31]认为，当归多糖通过影响造血干细胞、全血细胞、造血微环境和细胞凋亡等，促进红细胞、白细胞、血小板、骨髓基质细胞等血液细胞生成和造血生长因子释放，从而提高造血功能。造血干细胞分化过程如图2所示。

图1 天王补心丸中化合物分子结构图

图2 造血干细胞分化图

2.2 镇静安神作用 失眠是一种认知障碍导致的疾病，通常指入睡困难、睡眠时间不足、深度不够或频度过短、早醒及睡眠质量差等，已严重威胁患者的生活质量和身体健康[32]。中医药由于疗效显著、副作用少在失眠的防治中日益显著[33]。对镇静催眠药物的临床前评价常通过应激(限制活动、轻度电击等)、特殊环境(噪声、低温、低压低氧等)、药物(咖啡因、对氯苯丙氨酸、酒精等)建立动物失眠模型[34]。李雪梅等[35]通过注射L-甲状腺素钠造成阴虚模型小鼠，给药后发现天王补心丸对阴虚小鼠的自主活动有一定抑制作用；利用戊巴比妥钠催眠，给药后发现天王补心丸对戊巴比妥钠的阈下催眠剂量和催眠剂量均有一定的协同作用，可缩短催眠剂量下小鼠睡眠潜伏期、延长小鼠睡眠时间。李延利等[36]在恒温、恒湿、自动光控和电磁屏蔽实验条件下，采用大鼠皮层脑电描记方法，对连续灌胃给药天王补心丸(1.62 g生药/kg)7 d的大鼠进行8 h的脑电描记和电刺激，计算给药前后失眠大鼠睡眠四个时相，结果给药组大鼠觉醒时间明显减少，睡眠总时间延长，主要表现为慢波睡眠Ⅱ期和快动眼睡眠延长。

2.3 抗焦虑作用 焦虑症是一种神经症，主要表现为焦虑、紧张、恐慌等不安情绪，具有持续和反复发作的特征，目前治疗焦虑的主要药物为苯二氮卓类、β-肾上腺素受体阻滞剂等化学药，但不良反应明显，因此新的研究热点集中在多组分和多靶点的中药[37]。研究者常建立可测量焦虑情绪水平的非条件化(行为性、社会行为、恐惧行为、新奇抑制摄食、咬木塞等实验)和条件化(操作条件冲突、Vogel饮水冲突、电击探头埋藏、小鼠四板、应激诱导超声波等实验)，仅建立焦虑反应(应激焦虑、药物诱导、遗传)的大小鼠动物模型以及非人灵长类动物焦虑模型用于评价抗焦虑药物[38]。天王补心丸中的丹参、五味子、酸枣仁、石菖蒲均有较好的抗焦虑作用[37]。肖青青等[39]利用不确定性空瓶应急法和水环境站台睡眠剥夺法建立广泛性焦虑心阴亏虚证大鼠模型，给药后发现天王补心丸组与模型组比较，行为学中各时间点OE%值、OT%值、水平运动、垂直运动均升高，生命体征中收缩压升高以及心率、呼吸、肛温均降低，海马GR mRNA表达水平均升高，表明天王补心丸明显改善了模型中广泛性焦虑心阴亏虚大鼠的焦虑症状及心阴亏虚状况。

2.4 改善脑微循环作用 血液循环最根本的功能是进行血液和组织之间的物质交换，主要意义在于保证机体的新陈代谢正常运行，而微循环是其中重要一环，是指微动脉和微静脉之间的血液循环，由直径小于20 μm的微血管组成[40]，微循环模式如图3所示。微循环障碍会造成炎症和循环系统、神经系统等多种疾病产生，从而影响身体机能。研究者通过建立肠系膜、耳蜗、软脑膜、心脏等微循环障碍模型来研究药物作用[41]，活血化瘀类中药能干预微循环障碍，并较好改善多器官功能障碍综合征[42]，其中天王补心丸中的丹参为主要活血化瘀中药之一，在治疗微循环障碍方面有良好效果[43]。刘萍等[44]利用高分子葡聚糖造成大鼠实验性微循环障碍模型，给药后发现天王补心丸组在60 min内微动静脉管径显著增加，软脑膜微血管中血流速度于5 min后基本恢复正常，显著减轻红细胞聚集指数和改善全血黏度。

图3 微循环模式图

2.5 改善记忆作用 学习记忆是人体生理中多个系统、环节和因素参与的复杂过程，学习记忆障碍为临床常见病症，由病理、生理性和情境性原因引起，严重影响人们的生活[45]。现代科学研究主要利用啮齿类动物从生理性衰老、脑血管病等方面进行药物研究，如通过D-半乳糖、D-半乳糖合并双侧海马损毁、PS1/APP、脑缺血再灌注、结扎总动脉复合低氧、慢性脑缺血等制造大小鼠学习记忆障碍模型[46]。天王补心丸中的远志和石菖蒲为治疗老年性痴呆的核心药物，具有明显改善记忆的功能[47]。李雪梅等[48]利用皮下注射亚硝酸钠溶液建立小鼠记忆巩固障碍模型、腹腔注射东莨菪碱建立小鼠记忆获得障碍模型，通过水迷宫法和避暗试验观察小鼠行为，连续给药14 d，结果天王补心丸高、低剂量组的登台时间分别为(45.2±12.8)s、(49.6±16.5)s，错误次数分别为(2.5±0.9)次、(2.7±0.9)次，较模型组均显著缩短了小鼠上岸时间和减少了错误次数。天王补心丸高剂量组进入暗室的潜伏期为(24.9±19.4)s，错误次数为(2.4±0.9)次，较模型组显著延长了潜伏期和减少了错误次数，表明天王补心丸对小鼠记忆巩固和获得障碍均有一定的改善作用。

3 作用机制

3.1 对单胺类递质的影响 单胺类神经递质主要有肾上腺素(EPI)、去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT)[49]，其中5-HT在睡眠过程中发挥了关键作用[50]。李海静等[51]利用大鼠腹腔注射对氯苯丙氨酸建立少寐大鼠模型，通过HPLC测定大鼠下丘脑、海马、纹状体及中缝核中待测递质含量，结果给药后天王补心丸全方组的中缝核单胺类递质5-HT(0.390±0.020)μg/g、5-HIAA(0.463±0.022)μg/g较模型组5-HT(0.285±0.023)μg/g、5-HIAA(0.295±0.029)μg/g显著升高；天王补心丸全方组的下丘脑中5-HT(0.203±0.016)μg/g、海马中5-TH(0.167±0.014)μg/g、纹状体中5-HT(0.139±0.012)μg/g均较模型组5-HT显著升高。表明天王补心丸的催眠机制可能与各脑区及核团内的5-HT释放有关。李雪梅等[48]利用皮下注射L-甲状腺素钠溶液建立阴虚模型小鼠，通过HPLC法测定小鼠脑中儿茶酚胺类递质NA、DA的含量，连续给药6 d，于末次给药后1 h处死小鼠取脑测定，结果天王补心丸组(0.81 g/kg)的NA、DA含量分别为(323.9±103.9)ng/g、(708.4±78.2)ng/g，较模型组显著降低。

3.2 对氨基酸类递质的影响 人体内存在各种氨基酸，其中一些小分子氨基酸作为神经递质参与中枢神经系统的运转，包括脑部的功能调节和血液循环，起兴奋作用的有谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)，起抑制作用的有甘氨酸(Gly)、γ-氨基丁酸(GABA)[52]。刘萍等[53]利用微透析技术对大鼠纹状体取样，通过OPA柱前衍生化和反相HPLC-FLD法测定脑内抑制性氨基酸类神经递质的含量，给药平衡60 min后每隔12 min透析取样，结果天王补心丸组大鼠脑中甘氨酸、γ-氨基丁酸含量于给药后约2 h达到高峰，分别为(2.89±0.66)g/L、(3.11±0.76)g/L，较生理盐水组显著升高。表明天王补心丸安神作用可能与增加失眠大鼠脑组织的γ-氨基丁酸，抑制神经的兴奋性有关。

3.3 对激素及受体基因表达的影响 激素是由内分泌细胞合成并分泌到血液的化学物质，通过调节各种组织细胞的代谢活动来影响生理活动。肖青青等[54]采用不确定性空瓶应激法和水环境小站台睡眠剥夺法建立病症结合心阴亏虚广泛性焦虑(GAD)大鼠模型，通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、血清促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质酮(CORT)含量，实时荧光定量聚合酶链式反应法(real-time PCR)测定下丘脑CRH RⅠ mRNA及CRH RⅡ mRNA表达水平，连续给药21 d后，结果天王补心丸组CRH、ACTH、CORT浓度分别为(15.92±0.92)pg/mL、(5.95±0.76)pg/mL、(1.36±0.16)ng/mL，CRH RⅠ mRNA表达水平为1.12±0.24(2-△△CT)，较模型组显著降低，而CRH RⅡ mRNA表达水平较模型组无显著差异。表明天王补心丸可降低下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴相关激素浓度，抑制HPA轴过度亢进。

3.4 对酶及蛋白表达的影响 酶是由活细胞产生，具有高效特异催化作用的蛋白质，体内代谢控制大多通过对酶活性的调节来实现。糖原合酶激酶 3β(GSK3β)可以调节大脑促炎因子释放，在神经性和精神疾病中发挥着重要作用[55]。脑源性神经营养因子(BDNF)能促进和维持神经发育分化，与学习记忆等认知功能和焦虑等情绪障碍有密切联系[56]。王玉露等[57]采用慢性不可预知应激实验(CUS)建立抑郁症小鼠模型，通过蛋白免疫印迹法(western blot)利用β-肌动蛋白(β-actin)测定海马组织中GSK3β磷酸化及BDNF表达的变化，采用Image J软件测定目的蛋白与内参蛋白的灰度值比值表示相应蛋白的相对表达量，连续给药28 d后，结果天王补心丸高、中、低剂量组小鼠海马中p-GSK3β/β-actin分别为0.70±0.03、0.81±0.07、0.69±0.11，BDNF/β-actin分别为0.76±0.05、0.84±0.04、0.83±0.10，较模型组明显升高，表明天王补心丸抗抑郁作用机制与上调海马GSK3β磷酸化及BDNF的蛋白表达有关。以上药理作用及其作用机制汇总如图4所示。

图4 天王补心丸药理作用和作用机制图

4 临床应用

4.1 治疗失眠症 在《中医内科学》失眠的中医辨证中，虚证多为心脾两虚、心虚胆怯、阴虚火旺，实证多为心火炽盛、肝郁化火、痰热内扰[58]。天王补心丸对各种失眠症状均有较好疗效。周冰峰等[59]将96例2型糖尿病阴虚型失眠症患者随机分为两组,治疗组予天王补心丸与对照组予阿普唑伦分别治疗14 d后，治疗组失眠疗效的总有效率为91.67%，与对照组总有效率89.58%相比无显著性差异。韩永强等[60]将124例脑卒中后失眠患者随机分为两组，治疗组予天王补心丸与对照组予安定片分别治疗1个月后，结果治疗组AIS总分为(5.6±4.7)分，与对照组(5.2±4.5)分相比无显著性差异，治疗组失眠症总有效率为81.7%，与对照组总有效率85.9%相比无显著性差异。黄陈敏等[61]将68例心肾不交型失眠患者分为两组，观察组予天王补心丸合交泰丸与对照组予艾司唑仑片分别服用4周后比较，结果观察组总有效率为82.4%高于对照组的67.6%。薛峰等[62]采用至灵胶囊配合天王补心丸对80例阴血亏虚型失眠症患者治疗28 d后，总有效率达83.52%。沈建平等[63]对36例阴虚内热型失眠患者采用天王补心丸治疗30 d后，总有效率为83.3%。王峰等[64]对120例失眠症患者就天王补心丸不同服药方法的疗效进行了研究，经4周疗程后，结果临睡前服用2丸的中医证候显效率(63.3%)和总有效率(85.0%)均优于早晚各服1丸。方庆霞等[65]将64例心肾不交型围绝经期失眠患者分为两组，治疗组予天王补心丸联合穴位埋线和对照组予艾司唑仑片治疗4周后，两组总有效率无显著差异，但治疗组的睡眠质量和日间功能障碍方面优于对照组。丁志毅[66]对32例阴虚火旺型失眠症患者采用针刺联合天王补心丸治疗4周后，结果有效率达90.63%，疗效明显优于单纯使用天王补心丸(有效率为65.63%)。

4.2 治疗心脏疾病 心脏疾病包括心肌病、心包炎、瓣膜性心脏病、传导系统和自主神经异常，临床常出现心悸、胸痛、呼吸困难等症状[67]。天王补心丸在治疗心肌病、心律失常、心脏神经官能症等方面有较好疗效。张文丽等[68]将70例气阴两虚型糖尿病性心肌病患者分为两组，治疗组予天王补心丸加味和对照组予依那普利，同时两组静脉滴注能量合剂及脉络宁注射液并口服消渴丸，治疗30 d后检测心肌酶谱(AST、LDH、CK、CK-MB)变化，结果治疗组明显降低指标，总有效率为92.43%，较对照组总有效率80.00%有显著差异。董川[69]在观察中医治疗心律失常的临床疗效中，对60例慢性心力衰竭患者采用天王补心丸治疗，24 h动态心电图测试心率，结果总有效率为71.67%。冯思颖等[70]在总结李思宁治疗心脏神经官能症临床经验时指出心肾阴虚型可予天王补心丹加减滋养心肾治疗，若虚火内扰可合黄连阿胶汤。

4.3 其他 根据药方组成和应用特点，天王补心丸在治疗口腔溃疡、更年期综合征、便秘、早泄、抑郁症等方面取得了满意疗效。周雯等[71]对45例复发性口腔粘膜溃疡病患者采用天王补心丸合逍遥丸治疗10 d，结果总有效率为93.3%。鲁黎玉[72]将54例复发性口疮患者分为两组，治疗组予天王补心丸和对照组予复合维生素B、维生素C治疗12周后，结果治疗组总有效率为92.59%，疗效优于对照组的66.67%，并发现对心脾积热及阴虚内热证型患者效果好。贺萍生等[73]将90例更年期综合征患者分为两组，治疗组予天王补心丸合知柏地黄丸和对照组予谷维素维生素E胶囊、维生素B6和维生素B1片治疗3个月后，结果治疗组总有效率为95.6%，较对照组总有效率68.9%有显著差异。郭素芬[74]对16例冠心病PCI术后老年人便秘患者采用天王补心丸治疗，结果总有效率为93.8%。宾彬等[75]对50例早泄患者采用知柏地黄丸和天王补心丸治疗30 d后，结果总有效率达96%。张晓丝等[76]在从心论治抑郁症中，对心肾不交、阴虚火旺型抑郁症，予天王补心丹和六味地黄丸治疗。

5 小结

天王补心丸为常用的安神类中成药，方中生地黄为血分之要药，用量最大，因清热滋阴，除烦生津，入肾经心经，而为君药；茯苓健脾；酸枣仁补益心肝阴血；甘草益气调和；朱砂善清心火；麦冬养阴生津；五味子宁心安神[77]。各药味依君臣佐使之法，整体协同发挥最大药效。要确保制剂质量，应从整体控制，提高专属性鉴别，加强多成分分析[78]。目前在质量控制研究上，除《中国药典》规定项目外，还从薄层鉴别、功效明确成分含量测定、指纹图谱等全面评价，更好地控制质量[79]。同时需要从药材源头、生产过程建立质量追溯体系，以临床疗效为导向，深入开展药效物质基础和体内代谢研究，为天王补心丸的进一步开发和质量标准完善提供依据。