手术后行131Ι 治疗的中高危甲状腺乳头状癌患者复发的危险因素分析

赖盛伟，李晨，王冰，万政，黄思思，田文

解放军总医院第一医学中心 普通外科医学部 甲状腺(疝)外科，北京 100853

近年来全球甲状腺癌的发病率持续上升[1-4]。2020 年全球癌症统计报告显示，甲状腺癌已成为全球发病率排名第7 的癌症，目前是全世界最普遍的内分泌系统恶性肿瘤[5-6]。甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC) 占甲状腺癌的85%～ 90%，虽发展缓慢、5 年生存率较高，术后复发率却高达30%，严重影响患者的生活质量[7-8]。2015 年美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)发布的复发风险分层管理系统根据术后病理情况将患者分为低危、中危、高危三个层次，建议术后对中高危PTC 患者行131I 治疗以清除残存甲状腺、辅助治疗潜在的微小残留癌灶甚至清除远处转移的癌灶，降低PTC 患者的复发率和肿瘤相关死亡率，改善临床预后[9]。既往关于131I 治疗后的PTC 患者预后相关研究较多，但多数研究以短期疗效(＜2 年)为结局指标，关于中高危亚组PTC 患者高剂量131I 辅助治疗中长期预后的相关研究较少[10]。基于此，本研究通过对手术后行131I 治疗的中高危PTC 患者临床数据和随访资料进行分析，探讨影响PTC 复发的危险因素，以供临床治疗参考。

资料与方法

1 资料 选取2015 年1 月-2016 年12 月在解放军总医院第一医学中心初次手术治疗并于术后行131I 治疗的中高危PTC 患者临床资料。纳入标准：1)初次接受甲状腺手术治疗，且经术后病理证实为PTC；2)术后行150 mCi 的131I 治疗；3)年龄≥14 岁。排除标准：1) 合并肺、骨等远处转移；2)低危患者；3) 合并严重心、肺、肝、肾疾病；4)相关临床病理数据、131I 治疗数据不完整；5)失访患者。

2 方法 采用电话、短信和门诊等多种随访方式。患者每3 个月复查甲状腺功能七项、甲状腺球蛋白、甲状腺球蛋白抗体和甲状腺超声。1 年以上患者病情相对稳定者可每6 个月复查1 次，通过随访获取患者复发情况及无病生存时间(diseasefree survival time，DFS)。随访起点为患者手术治疗时间，随访终点为疾病复发时间或末次随访时间(2021 年12 月31 日)。复发定义：初始治疗后间隔3 个月以上穿刺病理或二次手术常规病理报告提示出现局部(甲状腺床或颈部淋巴结区域)PTC 复发转移。数据包括性别、年龄、肿瘤最大径、单/多发病灶、是否腺外侵犯、是否中央区淋巴结转移(central lymph node metastasis，CLNM)、是否颈侧区淋巴结转移(lateral lymph node metastasis，LLNM)、临床分期、是否合并桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)、手术与首次131I 治疗时间间隔(time interval，TI)、131I 治疗次数。

3 统计学方法 通过SPSS23.0 进行数据分析。计量资料基本符合正态分布，采用表示。计数资料采用例数(百分比)表示，层组之间的比较为χ2检验。采用单因素和多因素Cox 回归分析影响术后复发的危险因素，将单因素Cox 分析中有意义的变量纳入多因素Cox 回归模型分析，采用Kaplan-Meier 法计算DFS 并绘制无病生存曲线，并行log-rank 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 一般情况 本研究共纳入305 例中高危PTC患者，年龄15～ 81(41.7±11.9)岁，肿瘤最大径0.2～7.0(1.6±1.0) cm，中危223 例(73.1%)，高危82 例(26.9%)，I～ Ⅱ期292 例(95.7%)，Ⅲ～ Ⅳ期13 例(4.3%)。末次随访时间2021 年12 月31 日，随访时间跨度3～ 85 个月，中位随访时间70 个月，随访期间44 例(14.4%)出现复发，5 年DFS 85.6%。按随访结果/患者是否复发，将305 例中高危PTC 患者分为无病生存/未复发组(261 例)和复发组(44 例)。再分别按各临床特征进行了两组分布/占比的比较，结果显示两组年龄、肿瘤最大直径、多灶癌、腺外侵犯、淋巴转移(中央区淋巴结和颈侧区淋巴结转移)、肿瘤TNM 分期方面的差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2 影响中高危PTC 复发的单因素和多因素Cox 回归分析 回归设计：建立Cox 风险比例回归模型，以本研究资料为样本，以中高危PTC 复发情况为应变量，赋值1=复发，0=未复发，t=随访所得的生存期。参考前述表1 比较结果和临床医师的关注点，选择了年龄≥55 岁、肿瘤最大径＞2 cm、多灶癌、腺外侵犯等多个临床指标/因素作为自变量(赋值设计参见表2，Ref 为参比，赋值=0，其他层级顺序赋值为1、2…)。多因素回归过程采用逐步后退法，α进入=0.05，α退出=0.10。结果见表2。

表1 305 例中高危PTC 患者一般资料及临床特征(n,%)Tab.1 General data and clinical characteristics of the 305 middle-high risk PTC patients (n,%)

表2 影响中高危PTC 复发的单因素及多因素Cox 回归分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox analysis of influence on recurrence of middle and high risk PTC

单因素Cox 回归：经分析知，年龄≥55 岁、肿瘤最大径＞2 cm、多灶癌、腺外侵犯、CLNM、LLNM、临床分期Ⅲ～ Ⅳ期与中高危PTC 复发存在关联(P＜0.05)；而性别、是否合并HT、TI、131I 治疗次数与复发的无关联(P＞0.05)。

多因素Cox 回归：将单因素分析中有意义的因素纳入多因素Cox 回归分析，结果显示：年龄≥55 岁(HR=2.774，P=0.003)、多灶癌(HR=2.464，P=0.006)、腺外侵犯(HR=3.455，P=0.002)、LLNM(HR=13.446，P＜0.001) 是影响中高危PTC 复发的独立危险因素。

3 无病生存曲线分析 由上述多因素Cox 回归分析结果知，中高危PTC 复发的独立危险因素有4 个，分别绘制各因素的DFS 生存曲线(Kaplan Meier 生存曲线)，见图1。由生存曲线并经log-rank检验，年龄≥55 岁患者5 年中位无病生存率72.1%，多灶癌患者5 年中位无病生存率81.4%，伴腺外侵犯患者中位5 年无病生存率82.7%，伴LLNM 患者中位5 年无病生存率68.9%，均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。

图1 Kaplan-Meier 生存分析曲线图Fig.1 Kaplan-Meier survival analysis curves

讨 论

目前国外和部分国内医生对PTC 的诊治持相对保守态度，认为PTC 发展缓慢，预后较好，建议延迟对超声检查发现的直径＜1 cm 可疑病灶进行细针穿刺活检(fine-needle aspiration biopsy，FNAB)，无需对其进行早期积极干预[11-12]。这种观点可能导致患者忽视疾病严重性，并延迟诊治，导致较差的预后。2022 年最新发布的美国甲状腺癌发病率和死亡率报告显示，甲状腺癌总体死亡率在逐年增加，尤其是病灶＞2 cm PTC 和出现远处转移的甲状腺癌[13]。2022 年中国最新的癌症流行病学报告也表明甲状腺癌死亡率呈上升趋势。因此，重视PTC 的早期规范化诊治尤为重要。为研究中高危PTC 患者复发的影响因素，本研究对305 例经131I 辅助治疗的中高危PTC 患者临床资料进行了单因素和多因素Cox 分析，结果显示年龄≥55 岁、多灶癌、腺外侵犯、LLNM 是PTC 复发的独立危险因素。

近年来年龄被认为是影响甲状腺癌死亡率的独立危险因素[14-15]。本研究也发现，年龄≥55 岁的PTC 患者复发率较年轻患者明显升高，这可能与老年患者抗肿瘤免疫逃逸功能的减退有关。关于多灶癌的发生目前主要有两种观点：1)多克隆起源，即同一腺体内的结节同时或先后发生恶变；2)腺内转移，即由于甲状腺内丰富的血供和淋巴结管网导致同一起源肿瘤在腺体内的转移[16]。多项研究表明，多灶癌患者预后更差[17-19]。这与我们的研究结果一致。因此，多发结节患者应提高重视程度，增加随访频率，积极对可疑恶变结节进行FNAB。由于甲状腺本身厚度仅1.0～ 1.5 cm[20]，肿瘤原发灶直径较大或位置贴近被膜者较易侵犯被膜。既往研究表明腺外侵犯是造成患者预后较差的重要危险因素[21-22]。本研究也发现伴腺外侵犯者5 年无病生存率明显低于未侵犯被膜者。针对直径较大或位置贴近被膜者，术中应仔细解剖以判断肿瘤是否浸出被膜，尽可能做到R0 根治。PTC 患者早期常易发生淋巴结转移，最常见转移部位为中央区，但约有30%的患者出现LLNM[23]。且多项研究表明LLNM 是PTC 复发的重要危险因素[24-25]。本研究也发现伴LLNM 者复发的风险较不伴LLNM 者明显增加(HR=13.446)。因此，必须重视颈侧区淋巴结的规范化清扫，区域包含Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb 区[5,26]。通过切除肉眼可见及潜在转移的淋巴结，切断传播途径，降低复发率，改善患者预后。

不同中心对于131I 治疗剂量的选择不同，Kim 等[27]研究认为，采用100 mCi 和150 mCi 的131I 治疗分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)，两组患者DFS 并无明显差异。而Sabra 等[28]认为剂量150～ 260 mCi 的131I 治疗能有效改善伴有LLNM 老年患者的预后，降低复发率。Jeong 等[29]的多中心研究也表明高剂量131I 治疗能有效降低中危DTC 的复发率。由于本研究纳入的患者均采用高剂量(150 mCi)131I 治疗，未能就此进行比较，关于剂量是否对预后产生影响仍有待商榷。TI 是否对PTC 的预后产生影响一直是个备受争议的问题。有研究表明延迟性131I 治疗(＞3 个月) 会导致PTC 患者的生化性疗效不佳和结构性疗效不佳率升高[30-31]。另一项纳入1 224例DTC 患者的大型回顾性研究显示，延迟131I 治疗至术后3～ 6 个月并不影响DTC 患者的预后[32]。本研究将PTC 患者分为早期治疗组(≤3 个月)和延期治疗组(＞3 个月)，结果显示两组患者5 年生存率并无明显差异，表明TI 并非影响预后的重要危险因素。另外，本研究发现尽管多次131I 治疗与单次131I 治疗对预后的影响无统计学差异，但这并不能表明多次131I 治疗无益于患者的预后。本研究中共16 例患者进行多次131I 治疗，11 例患者预后较好，表明多次131I 治疗一定程度上改善了患者的预后，而仅有5 例出现复发，这可能与PTC 细胞失去摄碘能力有关。

本研究尚存在一些不足。首先，本研究为单中心回顾性分析，样本量较小，可能存在一定的样本偏倚，结论存在一定局限性，有待进一步多中心大样本的研究提供更好的循证依据。其次，患者随访时间尚且不足，无法预测患者较远期的生存情况。最后，限于样本数据问题，本研究未对131I 治疗剂量问题进行研究探讨，因此尚需进一步的研究为临床实践提供循证依据。

综上所述，PTC 患者应给予早期规范化治疗，从根源上降低复发率，改善患者预后。多灶癌、腺外侵犯、LLNM 等病理特征与中高危PTC 复发密切相关，伴有以上病理特征者术后应重点关注，一旦发现病情进展应及时采取相应治疗措施。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。