凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB联合Geneva评分对肺癌合并PTE的诊断价值

张淼 王茂玉 李娟娟 霍明昌 李超

肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）是肺栓塞常见的类型，具有发病隐匿、缺乏特异性体征及临床特征等特点而易被漏诊，导致患者死亡风险增加［1］。及早诊断肺癌并发PTE 并给予针对性治疗，有利于改善患者预后、延长生存时间。现阶段CT 肺动脉造影是临床诊断PTE 的主要手段，但在不必要的情况下对疑似肺癌并发PTE患者行肺动脉造影，不仅会增加治疗费用，还会提高造影剂相关的急性肾功能衰竭发生风险［2］。因此，临床需探寻更多指标诊断肺癌并发PTE。凝血因子在凝血激活的级联放大过程起着重要作用，有报道显示凝血因子与血栓性疾病的发生发展有关［3］。正五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX-3）作为钙结合蛋白，可影响血管重塑及炎性反应调节过程［4］。纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）是肝脏合成的糖蛋白，其含量与凝血系统活化程度有关［5］。Geneva 评分可通过简单查体、询问患者病史完成，对临床肺栓塞诊断工作具有预测作用［6］。探讨血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 联合Geneva 评分对肺癌患者并发PTE 的诊断价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2022年1月青岛市胶州中心医院收治的52 例肺癌合并PTE 患者作为合并PTE 组，另取同期收治的52 例肺癌未合并PTE 患者作为未合并PTE 组。纳入标准：①肺癌诊断标准符合《中国原发性肺癌诊疗规范》［7］，并经病理学检查确诊；②PTE 诊断符合《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》［8］，并经多层螺旋CT 肺动脉造影确诊；③近期未接受抗血小板聚集、抗凝治疗；④临床资料完整。排除标准：①合并肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病、肺结核者；②合并急性或慢性感染性疾病、自身免疫性疾病及其他血液系统疾病、其他部位恶性肿瘤者；③对造影剂过敏，无法行多层螺旋CT 肺动脉造影者；④其他部位栓塞者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥合并急性心肌梗死、急性冠脉综合征、急性脑血管疾病者；⑦合并肾、肝等重要脏器严重损伤者。患者知情并签署同意书，本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 资料收集

通过查询病历收集患者性别、年龄、体质量指数、吸烟史、饮酒史、收缩压、舒张压、糖尿病史、病理类型、TNM 分期、手术、化疗、D-二聚体、血红蛋白等临床资料。

1.2.2 凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 水平检测

采集所有患者空腹静脉血4 mL，分离血浆后置入-80℃环境保存，0.13 mol/L 枸缘酸钠以9∶1 抗凝，3 000 r/min 离心10 min（离心半径10 cm），采用凝固终点法检测血浆FIB 水平；2 000 r/min 离心20 min（离心半径10 cm）采用酶联免疫吸附法检测血清凝血因子Ⅲ、PTX-3 水平。FIB 试剂盒购自于美国菲舍尔诊断太平洋凝血制品公司，凝血因子Ⅲ、PTX-3 试剂盒购自于上海通蔚科技生物有限公司。

1.2.3 Geneva 评分标准

依据修订版Geneva 评分量表评分系统［9］：年龄＞65 岁（1 分）、下肢深静脉触痛及单侧水肿（1分）、单侧下肢疼痛（1 分）、咯血（1 分）、心率75～94次/min（1 分）、心率≥95 次/min（2 分）、活动性肿瘤（1 分）、1 个月内骨折或手术（1 分）、及既往深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）或PTE 病史（1 分）。修订版Geneva 评分标准通常采用二分类法：得分为0～2 分被认为临床PTE 可能性小，得分≥3 分被认为临床PTE 可能性大。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析；符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较行t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较行χ2检验；采用单因素及多因素Logistic 回归模型分析影响肺癌患者并发PTE 的危险因素；采用受试者工作特征曲线（ROC）及曲线下面积（AUC）分析血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 联合Geneva 评分对肺癌患者并发PTE 的诊断价值；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 及Geneva评分比较

合并PTE 组血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 及Geneva 评分均高于未合并PTE 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 及Geneva 评分比较（±s）Table 1 Comparison of serum coagulation factor Ⅲ，PTX-3，FIB and Geneva scores between the two groups（±s）

表1 两组血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 及Geneva 评分比较（±s）Table 1 Comparison of serum coagulation factor Ⅲ，PTX-3，FIB and Geneva scores between the two groups（±s）

组别合并PTE 组未合并PTE 组t 值P 值n 52 52凝血因子Ⅲ（ng/L）539.19±120.87 443.36±101.42 4.3 780 0.000 PTX-3（ng/mL）6.19±1.02 4.75±0.69 8.432 0.000 FIB（g/L）4.67±0.95 2.83±0.73 11.075 0.000 Geneva评分（分）3.24±0.63 1.95±0.39 12.555 0.000

2.2 影响肺癌患者并发PTE 的单因素分析

单因素分析结果显示，病理类型、TNM 分期、化疗、D-二聚体、血红蛋白与肺癌患者并发PTE 有关（P＜0.05）。见表2。

表2 影响肺癌患者并发PTE 的单因素分析［n（%），（±s）］Table 2 Univariate analysis on the influencing factors of PTE in patients with lung cancer［n（%），（±s）］

表2 影响肺癌患者并发PTE 的单因素分析［n（%），（±s）］Table 2 Univariate analysis on the influencing factors of PTE in patients with lung cancer［n（%），（±s）］

影响因素χ2/t 值男性女性性别年龄（岁）体质量指数（kg/m2）吸烟史饮酒史0.369 P 值0.543有无有无有无腺癌合并PTE 组(n=52)34（65.38）18（34.62）59.36±5.24 22.64±1.37 23（44.23）29（55.77）19（36.54）33（63.46）127.65±8.03 80.13±5.26 6（11.54）46（88.46）41（78.85）11（21.15）20（38.46）32（6.54）15（28.85）37（71.15）22（42.31）30（57.69）17（32.69）35（67.31）19（36.54）33（63.46）未合并PTE 组(n=52)31（59.62）21（40.38）58.21±5.73 22.23±1.24 20（38.46）32（61.54）24（46.15）28（53.85）129.01±7.81 78.61±4.95 8（15.38）44（84.62）27（51.92）25（48.08）31（59.62）21（40.38）19（36.54）33（63.46）12（23.08）40（76.92）30（57.69）22（42.31）37（71.15）15（28.85）1.068 1.600 0.357 0.288 0.113 0.550 0.9910.319收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）糖尿病史0.876 1.518 0.330 0.383 0.132 0.566病理类型8.327 0.004 TNM 分期非腺癌Ⅰ～Ⅱ期Ⅲ～Ⅳ期4.6560.031手术0.699 0.403化疗是否是否4.3700.037 D-二聚体（μg/L）6.561 0.010血红蛋白（g/L）＜500≥500＜140≥140 12.5360.000

2.3 影响肺癌患者并发PTE 的多因素分析

Logistic 回归分析显示，血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB、Geneva 评分、病理类型、TNM 分期、化疗、D-二聚体、血红蛋白均为影响肺癌患者并发PTE 的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 影响肺癌患者并发PTE 的多因素分析Table 3 Multivariate analysis on the influencing factors of PTE in patients with lung cancer

2.4 血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 联合Geneva 评分对肺癌患者并发PTE 的诊断价值

血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 联合Geneva 评分诊断肺癌并发PTE 的AUC 为0.914，高于四者单独诊断的0.748、0.753、0.745、0.763（P＜0.05）。见表4、图1。

图1 血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 联合Geneva 评分诊断肺癌并发PTE 的ROC 曲线Figure 1 ROC curves of serum coagulation factor Ⅲ，PTX-3，FIB combined with Geneva score in the

表4 血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 联合Geneva 评分对肺癌患者并发PTE 的诊断价值Table 4 Diagnostic value of serum coagulation factor Ⅲ，PTX-3，FIB combined with Geneva score for PTE in patients with lung cancer

3 讨论

肺癌是起源于支气管黏膜上皮或肺泡上皮的呼吸道恶性肿瘤，具有较高的发病率和死亡率［10］。肺栓塞主要由体循环栓子脱落所致，是肺癌的常见并发症，易引起窒息、心衰竭及肺动脉高压，增加肿瘤患者死亡风险［11］。PTE 患者的生命体征及临床表现与肺癌患者相似，具有较高的误诊率及漏诊率，且抗肿瘤治疗与抗凝治疗会相互影响［12］。因此探寻合并PTE 的诊断指标对改善肺癌患者预后尤为重要。凝血因子Ⅲ是具有较强促血液凝固的物质，也是凝血系统唯一表达在细胞表面的受体型跨膜蛋白，有报道显示机体发生炎症反应、组织损伤时，血管内皮细胞及血液单核细胞会表达大量凝血因子Ⅲ［13］。PTX-3 由多个氨基酸组成，属于正五聚蛋白家族，与血管性疾病、炎症性疾病及感染性疾病的发生有关［14］。临床研究发现，血清PTX-3 水平与肺栓塞患者病情严重程度及预后存在紧密联系［15］。FIB 是由α、β 及γ 三种多肽链组成的糖蛋白，其含量受凝血系统活化程度影响，经机体代谢后被纤溶酶降解后形成D-二聚体［16］。现阶段临床采用的Geneva 评分多为修订版Geneva 评分，主要依据患者体征、症状及病史等指标进行量化评分，不受临床经验的主观影响，具有较强的客观性，常用于预测肺栓塞发生的可能性。既往研究发现，Geneva 评分对不同病情程度肺栓塞的诊断准确度较高，对改善患者预后具有重要的临床价值［17］。

本研究结果表明血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB及Geneva 评分与肺癌并发PTE 的发生有关。分析原因为：血清凝血因子Ⅲ水平异常升高表明患者血液处于高凝状态，导致血液流速降低、血液黏度增加，从而影响微血管功能，造成肿瘤细胞机械性损伤，为癌栓形成创造了有利条件。PTX-3 作为急性时相反应蛋白，具有免疫防御功能，机体发生PTE后处于应激状态，会刺激肺泡上皮细胞、内皮细胞及树突细胞等多种细胞释放PTX-3，导致血清PTX-3水平明显增加。FIB 由不同多肽链连接组成，属于纤维蛋白前体物质，PTE 形成时会诱导纤维蛋白单体形成纤维蛋白原纤维，从而产生无法溶解的纤维蛋白网，最终影响血栓形成。Geneva 评分作为预测肺栓塞形成可能性的常用指标，其评分越高，表明越容易形成PTE。本研究发现血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB、Geneva评分均为肺癌患者并发PTE的独立危险因素，进一步证明了血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB、Geneva 评分与肺癌患者并发PTE 存在密切联系。通过ROC 曲线分析发现，血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB、Geneva 评分均对肺癌并发PTE 具有一定的诊断价值，但四者联合能有效提高诊断价值。

综上所述，肺癌并发PTE 患者血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 水平呈升高趋势，且具有较高的Geneva 评分，四者联合对肺癌并发PTE 诊断更具有参考价值。本研究仍存在一定不足，病例均来自同一中心，且样本量较少，后续需开展多中心、大样本量的科学研究以证明血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 联合Geneva 评分对肺癌患者并发PTE 的诊断价值。